乏氧微环境调节的沙门氏菌介导的基因治疗系统的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81573338
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    李家璜
  • 依托单位：
    常州南京大学高新技术研究院
  • 学科分类：
    H3404.生物技术药物
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Tumor is one of the most serious threat to human life and its hypoxia characteristic is an important factor for treatment resistance and malignant metastases. Attenuated salmonella is a potential target for cancer gene therapy vectors, which can selectively accumulat in low oxygen areas of solid tumor and produces the anti-tumor effects. Anaerobic promoters, which induce tumor-specific expression of therapeutic genes in hypoxia region of cancer, is a usefull tool to enhancing therapeutics and reduce the side effects of cancer treatment mediated by salmonella. However different tumors have different hypoxic microenvironment that one type promoter is not suitable for treatment of all tumors. .This application is mainly aimed to screen promoters with the feature of hypoxic -sensitive and tumor-specific based on proteomics and bioinformatics, using our own high tumor-targeting attenuated salmonella Vnm as the vector. And analysis intrinsic link of promoter-anaerobic microenvironments-tumor type. Then, three important antitumor genes (HRG, and Endostatin and TRAIL) will be expression in different tumor animal models to induced by selected hypoxia sensitive promoters and to assessment the tumor therapy by comprehensivetion evaluation. Our ultimate goal is establishment of tumor-specific diversification gene therapy system mediated by attenuated Salmonella typhimurium.
肿瘤是威胁人类生命最严重的一种疾病，乏氧微环境是肿瘤治疗耐受和恶性转移的重要因素。减毒沙门氏菌能够选择性地在实体瘤厌氧区中聚集并产生抗肿瘤效应，是肿瘤基因治疗的潜在靶向载体；厌氧启动子能诱导治疗基因在肿瘤乏氧核心区特异性表达，是增强沙门氏菌肿瘤治疗的效果、降低副作用的有效手段。但是不同肿瘤其乏氧微环境不同，单一厌氧靶向性治疗系统难以满足肿瘤的治疗要求。.本项目以自行筛选突变的高度肿瘤靶向性的减毒沙门氏菌Vnm为载体，在蛋白组学和生物信息分析的基础上，筛选针对不同乏氧微环境敏感和肿瘤特异性的启动子，分析启动子-厌氧微环境-肿瘤特异性之间的内在联系；在不同肿瘤动物模型上验证乏氧微环境敏感启动子的对三种重要的抗肿瘤基因（HRG、Endostatin和TRAIL）的表达，并综合评价肿瘤治疗的效果；建立针对不同肿瘤的减毒沙门氏菌多样化基因治疗系统。

结项摘要

乏氧微环境是肿瘤治疗耐受和恶性转移的重要因素。利用厌氧启动子诱导治疗基因在肿瘤乏氧核心区特异性表达，筛选针对不同乏氧微环境敏感和肿瘤特异性的启动子，开发减毒沙门氏菌多样化基因治疗系统具有重要意义。 本项目以减毒沙门氏菌VNP为载体，研究了不同氧分压梯度下（0%-19.5%）多种启动子与基因表达强度之间的联系，归纳多种启动子-厌氧浓度之间的对应形式。B16F10黑色素瘤小鼠和LLC肺癌小鼠模型分析了乏氧微环境敏感启动子-基因表达与肿瘤特异性以及肿瘤治疗之间的关系；本项目发现启动子的厌氧表达强度与治疗效果不是正相关。项目以CRISPR-Cas9和λRed重组酶系统为基础，建立了沙门氏菌无疤基因编辑方法，构建了沙门氏菌介导抗肿瘤基因治疗的高效稳定系统。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Identification of Peptide Antagonists to Thioredoxin Glutathione Reductase of Schistosoma japonicum.
日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶肽拮抗剂的鉴定
  • DOI：
    10.1155/2018/9483928
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    BioMed research international
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Song LJ;Li JH;Yin XR;Zhang W;Jin Y;Gao H;Wang J;Yu CX;Hua ZC
  • 通讯作者：
    Hua ZC
Design, synthesis and biological evaluation of novel xanthine oxidase inhibitors bearing a 2-arylbenzo[ b ]furan scaffold
带有2-芳基苯并[b]呋喃支架的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计、合成和生物学评价
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2018.01.096
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Hong-Jin Tang;Wei Li;Mei Zhou;Li-Ying Peng;Jin-Xin Wang;Jia-Huang Li;Jun Chen
  • 通讯作者：
    Jun Chen
Tumor-targeted delivery of a C-terminally truncated FADD (N-FADD) significantly suppresses the B16F10 melanoma via enhancing apoptosis.
C 端截短的 FADD (N-FADD) 的肿瘤靶向递送通过增强细胞凋亡显着抑制 B16F10 黑色素瘤
  • DOI：
    10.1038/srep34178
  • 发表时间：
    2016-10-21
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Yang YW;Zhang CM;Huang XJ;Zhang XX;Zhang LK;Li JH;Hua ZC
  • 通讯作者：
    Hua ZC
Combined utilization of nutrients and sugar derived from wheat bran for D-Lactate fermentation by Sporolactobacillus inulinus YBS1-5
菊粉芽孢杆菌YBS1-5联合利用麦麸中的营养物质和糖进行D-乳酸发酵
  • DOI：
    10.1016/j.biortech.2016.12.101
  • 发表时间：
    2017-04-01
  • 期刊：
    BIORESOURCE TECHNOLOGY
  • 影响因子：
    11.4
  • 作者：
    Li, Jiahuang;Sun, Junfei;He, Bingfang
  • 通讯作者：
    He, Bingfang
分子动力学模拟探讨Annexin A5的N-末端对其结构的影响
  • DOI：
    10.19526/j.cnki.1005-8915.20170401
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    药物生物技术
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    司孝磊;王杰;李家璜;华子春
  • 通讯作者：
    华子春

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其他文献

日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶的表达及特性分析
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    柯雪丹
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重组日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶动力学分析
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    宋丽君;李家璜;余传信;华子春;殷旭仁;钱春艳;王玠;张伟;柯雪丹
  • 通讯作者：
    柯雪丹

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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