DNA甲基化调控的miR-3189-3p在膀胱癌多药耐受机制中的系统研究

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基本信息

  • 批准号：
    81672776
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    李洋
  • 依托单位：
    安徽医科大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Chemoresistance hinders the clinical therapy of bladder cancer. For a better mechanistic understanding of the chemoresistance of cancer, we have previously performed the 2nd generation sequencing based tri-omic studies of eight bladder cancer cell lines with distinct chemoresistance behavior, which identified a panel of DNA methylation regulated microRNA genes that expressed differentially between chemosensitive and chemoresistant cancer cell lines. The miR-3189 was found to be hypermethylated/silenced in 5637(sensitive) and hypomethylated/expressed in H-bc (resistance) cells. In this proposed study, we plan to 1) establish the stable BCa cell lines integrated with tet-on regulated miR-3189 expression system and conduct a comprehensive functional analysis of the miR-3189-3p and its target genes in the context of BCa cells' multi-chemoresistance, 2) study the transcription regulation of the miR-3189 and its host gene GDF15 with respects of the cis- and trans- elements and DNA methylation , 3) profile the true target of miR-3189-3p via the biotin-miR capture/seq approach, 4) evaluate the correlation between miR-3189 and the carcinogenesis as well as chemoresistance of bladder cancer by clinical sample analyze.
化疗耐受是导致膀胱癌临床治疗困难的重要原因。我们前期通过对8种化疗药物耐受性不同的膀胱癌细胞系（共8株）进行了多重组学整合分析，发现了一批受DNA甲基化调控，且与化疗敏感性相关的microRNA。其中miR-3189的DNA甲基化水平与化疗耐受负相关，而表达水平与化疗耐受正相关。本项目中我们将以miR-3189和其宿主基因GDF15为对象，系统地开展以下研究：1) 在膀胱癌细胞中构建四环素诱导表达系统，研究miR-3189及靶基因在膀胱癌化疗耐受中的作用和机制，2)从顺反式元件等多个层面，系统地研究miR-3189及GDF15的协同转录调控，3) 采用biotin-miR捕获/RNA-seq的手段确立其下游靶基因谱式，4) 通过对膀胱癌患者的样本分析，确立miR-3189的甲基化水平与膀胱癌发生和化疗耐受的临床相关性。此项研究将有助于阐明膀胱癌临床化疗耐受发生机制并为精准化疗提供可能靶点。

结项摘要

项目执行过程中，由于实验数据与预期结果产生偏差，我们围绕着表观遗传调控膀胱癌化疗耐受机制的科学问题，对项目方向及时进行了调整。通过一系列体内和体外实验，如系谱追踪、极限稀释、体外成球等，我们首先明确了膀胱癌中化疗耐受及肿瘤发生、复发的关键干细胞群为SOX2阳性标记。其次我们在临床样本、动物模型和细胞水平明确了低剂量DNA甲基化抑制剂地西他滨可以通过抑制STAT信号途径有效抑制膀胱癌干细胞的干性，当其与化疗药物联用时，可以产生对于肿瘤细胞的有效杀伤。此外，我们还发现RNA甲基化酶METTL3在膀胱癌组织中异常高表达，通过调控NF-kB/MYC/AFF4信号网络调控膀胱癌的进展与干性。上述结果明确了DNA甲基化和RNA甲基化在膀胱癌发生发展及化疗耐受中的重要地位，对于膀胱癌临床治疗的新方法具有重要指导意义。负责人以通讯作者发表高水平SCI论文4篇。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Low doses of decitabine improve the chemotherapy efficacy against basal-like bladder cancer by targeting cancer stem cells.
低剂量的地西他滨通过靶向癌症干细胞来提高针对基底样膀胱癌的化疗效果。
  • DOI：
    10.1038/s41388-019-0799-1
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Wu Mingqing;Sheng Lu;Cheng Maosheng;Zhang Haojie;Jiang Yizhou;Lin Shuibin;Liang Yu;Zhu Fengyu;Liu Zhenqing;Zhang Yingyin;Zhang Xiuhong;Gao Qian;Chen Demeng;Li Jiong;Li Yang
  • 通讯作者：
    Li Yang
SOX2 Is a Marker for Stem-like Tumor Cells in Bladder Cancer.
SOX2 是膀胱癌中干细胞样肿瘤细胞的标记物。
  • DOI：
    10.1016/j.stemcr.2017.07.004
  • 发表时间：
    2017-08-08
  • 期刊：
    Stem cell reports
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Zhu F;Qian W;Zhang H;Liang Y;Wu M;Zhang Y;Zhang X;Gao Q;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y
The m6A Methylation-Regulated AFF4 Promotes Self-Renewal of Bladder Cancer Stem Cells
m(6)A 甲基化调节的 AFF4 促进膀胱癌干细胞的自我更新。
  • DOI：
    10.1155/2020/8849218
  • 发表时间：
    2020-07-02
  • 期刊：
    STEM CELLS INTERNATIONAL
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Gao, Qian;Zheng, Jin;Li, Yang
  • 通讯作者：
    Li, Yang

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    李洋

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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