肺腺癌遗传多态性与高频体细胞突变的交互作用研究

Genome-wide association studies identified a number of susceptibility loci for lung cancer, but explained limited heritability. Controlling the heterogeneity of cancer samples can increase power in an epidemiological study. Recently studies on cancer genomics revealed numerous genes with high-frequency mutations. Individuals carried functional mutations in a specific gene are highly homogenous because they share similar tumorigenesis mechanisms. Classification according to somatic mutations on driver genes can reveal diverse genetic background and identify new susceptibility loci. Using a two-stage case-only design, we involve whole-genome sequencing data from Chinese lung adenocarcinoma (AD) patients to systematic investigate the interaction between genetic variants and somatic mutations and explore different effect of genetic variants on driver-mut/wide type subtypes. Then we plan to identify susceptibility loci of specific lung AD subtype by integrating genotype information from health control. At last, we will explore the biological mechanisms of potential functional variants in lung AD. This study has important public health significance, the result of which will further illuminate genetic difference across different AD molecular subtypes, identify susceptibility loci for specific AD subtype and provide genetic biomarkers for precise and individualized prevention on lung AD.

全基因组关联研究成功鉴定了一些肺癌的遗传易感位点，但是解释的遗传度有限。减少样本异质性有助于发现新的易感位点。近年肿瘤基因组研究发现了大量以高频突变为特征的驱动基因，携带相同驱动基因突变的个体具有类似的肿瘤发生机制，同质性较高。按照携带/不携带特定基因突变进行分型，可以发现不同亚型间的遗传背景差异，鉴定亚型特异的遗传易感位点。因此，本研究拟采用两阶段单纯病例设计，整合已完成的中国人群肺腺癌全基因组测序数据，进行遗传变异与体细胞突变的交互作用分析，探索肺腺癌驱动基因突变型/野生型间的遗传易感性差异；结合健康对照的基因分型信息，筛选亚型特异的遗传易感位点；并探讨潜在功能性遗传变异影响肺腺癌发病的生物学机制。本研究的实施有助于深入阐明不同分子亚型肺腺癌的遗传易感性差异，鉴定亚型特异的易感位点，为精准化、个体化的肺腺癌风险预测提供了遗传标志物，具有重要的公共卫生学意义。

全基因组关联研究成功鉴定了一些肺癌的遗传易感位点，但是解释的遗传度有限。减少样本异质性有助于发现新的易感位点。近年肿瘤基因组研究发现了大量以高频突变为特征的驱动基因，携带相同驱动基因突变的个体具有类似的肿瘤发生机制，同质性较高。按照携带/不携带特定基因突变进行分型，可以发现不同亚型间的遗传背景差异，鉴定亚型特异的遗传易感位点。本研究基于已完成的111例中国人群肺腺癌全基因组测序数据和478例TCGA肺腺癌数据，发现中国人群高频EGFR突变和欧美人群高频的SMARCA4突变。随后采用两阶段单纯病例研究设计，在上述111例肺腺癌样本中进行交互作用初筛，在456例中国人群肺腺癌患者中进行验证，发现染色体8q24.21区域的遗传变异（rs6989620）与EGFR基因体细胞突变存在交互作用。结合功能注释发现，rs6989620可能通过影响EGFR野生型肺腺癌患者中MYC的表达水平，增加EGFR野生型肺腺癌的发病风险。另外，在TCGA数据中进行分析发现，染色体6q21区域的遗传变异（rs117645998）与染色质重塑基因SMARCA4突变存在交互作用。结合功能注释发现，rs117645998等位基因T可显著增加基因LIN28B的表达。该基因上游存在SMARCA4的结合位点，且SMARCA4的突变与LIN28B的表达存在显著关联，因此SMARCA4突变可能激活LIN28B表达。rs117645998则可与SMARCA4突变协同，增加LIN28B表达水平，从而增加肺腺癌发病风险。生物学功能实验证明，LIN28B在体外和在体均能促进肺癌细胞的增殖和转移。本项目揭示了特定分子亚型肺腺癌（驱动基因突变型与野生型）的遗传易感性差异，为精准化、个体化的肺腺癌风险预测提供了遗传标志物，具有潜在的公共卫生学意义。研究成果发表高质量英文论文11篇。

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