CB2受体激活调节CD4+T细胞分化缓解中性粒细胞型哮喘发生发展的分子机制

Neutrophils type asthma associated with smoking, and cigarette smoke exposure can increase airway neutrophils ratio and aggravate illness. T cell-mediated cell immune and the balance between Treg/Th17, play important roles for development of neutrophils type asthma. CB2 receptors activation can adjust CD4+T cell differentiation and inhibit immune response, reduce the amount of inflammatory cells infiltration and the inflammation. This study is to research the effects of CB2 receptors activation to neutrophils type asthma through the use of cigarette smoke exposed the OVA asthma mice model and explore possible molecular mechanism of neutrophils type asthma after the CB2 receptors activation, further study the molecular mechanisms of Treg/Th17 proportion after the CB2 receptors activation at CD4+T in vitro cellular level. To substantiate CB2 receptors agonists can promote the differentiation of CD4 T cells into Treg, inhibit differentiation into Th17, and change the balance of Th17/Treg, generate immune response inhibition, alleviate neutrophilic asthma by activating CB2 receptors. The research results can provide potential new targets for therapy of asthma.

中性粒细胞型哮喘的发生与吸烟有关，且香烟烟雾暴露会增加气道中性粒细胞比例并加重病情。T细胞介导的细胞免疫及调控Treg/Th17之间的平衡，对控制中性粒细胞型哮喘的发生发展具有重要作用。CB2受体激活可以调节CD4+T细胞分化抑制免疫反应，减少炎症细胞浸润，降低炎症反应。本课题通过香烟烟雾暴露的OVA哮喘小鼠模型研究CB2受体激活对中性粒细胞型哮喘发生的影响，探索CB2受体激活后影响中性粒细胞型哮喘的可能分子机制，并在体外CD4+T细胞水平进一步研究CB2受体激活影响Treg/Th17比例的相关机制。从而证实CB2受体激动剂可以通过激活体内CB2受体促进CD4+T细胞向Treg定向分化，抑制向Th17分化，改变Treg/Th17的平衡，产生免疫抑制反应，缓解中性粒细胞型哮喘。研究结果可为中性粒细胞型哮喘治疗提供潜在新靶点。

背景：支气管哮喘是一种病因复杂的慢性气道炎症性疾病，深入研究哮喘的发病机制，寻找新的药物靶点对于预防和治疗哮喘意义重大。本项目拟通过烟草烟雾暴露的哮喘小鼠模型及CD4+T细胞体外定向分化来进一步验证CB2受体激活对中性粒细胞型哮喘的影响及分子机制。研究内容：利用烟草烟雾暴露的OVA致敏哮喘小鼠模型研究CB2受体激活对中性粒细胞型哮喘发生的影响及分子机制；细胞水平研究CB2受体激活调控CD4+T细胞分化并影响Treg/Th17比例的分子机制。结果：烟草烟雾暴露哮喘组支气管周围炎症细胞大量浸润，支气管上皮以及平滑肌明显增生；CB2受体激动后炎症浸润减少，抑制CB2受体可逆转；CNR2主要表达在细胞核中，在哮喘和哮喘+β-Car小鼠中明显增加，β-Car拮抗剂和Treg抑制剂降低了CNR2的表达；BALF及血液中细胞因子提示Asthma模型组IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β这些主要促进炎性反应的细胞因子均较对照组显著上升，而在CB2受体激动剂（β-Car）给药组，则较Asthma模型组下降，β-Car拮抗剂和Treg抑制剂可逆转；肺组织qPCR结果发现，STAT5 、FOXP3 mRNA表达水平在Asthma模型组显著升高，CB2受体激动剂（β-Car）给药组STAT5、FOXP3 mRNA水平表达持续升高，而CMD178组和SR144528组则逆转CB2受体激动剂的作用，RORγt表达趋势相反。流式检测结果显示，Treg细胞定向组CD25+ FOXP3+细胞比例比对照组升高，而Th17细胞定向分化组Th17A+RORγt+细胞比例升高，β-Car干预组FOXP3+细胞比例上升，降低Th17A+RORγt+细胞比例，SR144528则下调了β-Car的效果。CB2受体激活可调节Treg的分化和活性，抑制Th17分化，改变Treg/Th17的平衡，产生免疫抑制反应，缓解中性粒细胞型哮喘的发生发展。其分子机制可能通过转录因子FOXP3的表达增强，RORγt表达下调，影响STAT5的磷酸化来实现。本研究将CB2受体引入烟草烟雾暴露哮喘治疗方案,与肺组织炎症细胞分化、凋亡及气道炎症相连,构建一种新的治疗机制。研究结果可为中性粒细胞型哮喘治疗提供潜在新靶点。

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