RAGE介导Aβ经内质网应激损伤血脑屏障的机制及益智防呆方的干预研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81473739
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    李亚明
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H3116.中医老年病学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Aβ can induce apoptosis via endoplasmic reticulum stress (ERS), thus damage the blood brain barrier (BBB) and exacerbate the Alzheimer's disease (AD) course. The receptor for advanced glycation end products (RAGE)is an important regulatory factor of Aβneurotoxicity, and acts as a crucial role in the BBB damage induced by Aβ. Evidence shows tha ERS is RAGE-dependent, and our own studies show that Aβcan increase RAGE expression in BBB.Therefore, we speculate that RAGE has a role in the progress of the BBB damage caused by Aβvia ERS,and blocking the interaction can attenuate AD. We will take the BBB model and APP/PS1 AD model mice to study the change of ERS related proteins in vitro and in vivo, and further explore the role of RAGE, and reveal the complex relationship of Aβ-RAGE with BBB damage caused by Aβvia ERS. Meanwhile, we utilize YiZhi-FangDai Fang to interfere this progress to uncover the mechanism of this formula's therapeutic effect and the principle of "replenishing primoridal jing and essense, reducing phlegmas and eliminating blood stasis". We hope this can offer a new therapeutic method for AD and rich the modernization research of traditional chinese medicinal therapeutic rules.
Aβ可通过内质网应激（ERS）介导细胞凋亡，损伤血脑屏障（BBB），从而促进阿尔茨海默病（AD）发生发展。晚期糖基化终产物受体（RAGE）作为Aβ神经毒性的重要调节因子，在Aβ损伤BBB中发挥重要作用。有研究表明ERS具有RAGE依赖性。我们前期研究也发现Aβ可诱导BBB上RAGE表达增加。故我们推测：RAGE在Aβ介导BBB损伤中起着桥梁作用并放大该反应，而阻断该路径可有效抑制Aβ对BBB的损伤，从而缓解AD发展。本项目将采用体外BBB模型和APP/PS1转基因小鼠，分别从细胞、分子水平观察Aβ损伤BBB时RAGE表达、ERS相关蛋白等的变化及相互作用，探究RAGE介导Aβ经ERS损伤BBB的分子机制，阐释AD发病机理；同期施以临床有效组方-益智防呆方，观察其干预效应，以揭示培元填精、化痰祛瘀法治疗AD的现代医学原理，既为AD治疗提供新思路，也是中医治则治法现代化研究的丰富。

结项摘要

Aβ可通过内质网应激（ERS）介导细胞凋亡，损伤血脑屏障（BBB），从而促进阿尔茨海默病（AD）发生发展。晚期糖基化终产物受体（RAGE）作为Aβ神经毒性的重要调节因子，在Aβ损伤BBB中发挥重要作用。有研究表明ERS具有RAGE依赖性。我们前期研究也发现Aβ可诱导BBB上RAGE表达增加。故我们推测：RAGE在Aβ介导BBB损伤中起着桥梁作用并放大该反应，而阻断该路径可有效抑制Aβ对BBB的损伤，从而缓解AD发展。为了验证此假说，本课题首先通过培养小鼠BMEC建立了BBB体外模型；然后通过干扰RAGE表达等方法，课题组发现Aβ引起的BBB通透性增加有所改善，紧密连接（TJ）相关蛋白水平改善，结果表明了RAGE在Aβ损伤BBB内皮细胞紧密连接中起到关键作用。课题组进一步研究发现干扰RAGE的表达可显著逆转Aβ所引起的ERS相关蛋白GRP78、xbp-1和CHOP的表达，以及使bEnd.3内皮细胞存活率降低，LDH释放增加，凋亡相关蛋白表达增加，TJ蛋白ZO-1和Occludin表达下降以及BBB通透性增加等现象被显著逆转。随后课题组研究了细胞经不同浓度的YZFDF预处理后，Aβ对ERS相关蛋白、凋亡相关蛋白和TJ蛋白表达的影响，研究结果表明YZFDF对Aβ引起的BBB损伤起到保护作用；并给予不同浓度的YZFDF干预APP/PS1小鼠，研究结果表明YZFDF对APP/PS1小鼠认知功能具有改善作用。并且，在原计划基础上课题组进一步研究了RAGE在Aβ1-42诱导bEnd.3细胞自噬活化与TJ损伤中的作用，拓展了EGB761和YZFDF在Aβ介导SH-SY5Y细胞损伤过程中保护机制的研究。. 总之，本项目采用体外BBB模型和APP/PS1转基因小鼠，分别从细胞、分子水平观察了Aβ损伤BBB时RAGE表达、ERS相关蛋白等的变化及相互作用，基于ERS和自噬探究了RAGE介导Aβ损伤BBB的分子机制，阐释了AD的发病机理；并施以临床有效组方—益智防呆方，观察其干预效应，进一步揭示了培元填精、化痰祛瘀法治疗AD的现代医学原理，既为 AD 治疗提供了新思路，也丰富了中医治则治法现代化研究。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
益智防呆方对Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用研究
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1008-8296.2015-08
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    老年医学与保健
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘露梅;万丈斌;李亚明
  • 通讯作者：
    李亚明
Aβ1-42 oligomer induces alteration of tight junction scaffold proteins via RAGE-mediated autophagy in bEnd.3 cells
Aβ1-42 寡聚体通过 RAGE 介导的自噬诱导 bEnd.3 细胞中紧密连接支架蛋白的改变
  • DOI：
    10.1016/j.yexcr.2018.05.025
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Experimental Cell Research
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yuanjin Chan;Wenjing Chen;Wenbin Wan;Yanjie Chen;Yaming Li;Chunyan Zhang
  • 通讯作者：
    Chunyan Zhang
Aβ1-42 induces cell damage via RAGE-dependent endoplasmic reticulum stress in bEnd.3 cells
Aβ1-42 通过 bEnd.3 细胞中 RAGE 依赖性内质网应激诱导细胞损伤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Experimental Cell Research
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wenjing Chen;Yuanjin Chan;Wenbin Wan;Yaming Li;Chunyan Zhang
  • 通讯作者：
    Chunyan Zhang
EGb761 protects against A beta(1-42) oligomer-induced cell damage via endoplasmic reticulum stress activation andHsp70 protein expression increase in SH-SY5Y cells
EGb761 通过内质网应激激活和 SH-SY5Y 细胞中 Hsp70 蛋白表达增加来防止 A beta(1-42) 寡聚体诱导的细胞损伤
  • DOI：
    10.1016/j.exger.2016.01.003
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Experimental Gerontology
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Liu Lumei;Zhang Chunyan;Kalionis Bill;Wan Wenbin;Murthi Padma;Chen Chuan;Li Yaming;Xia Shijin
  • 通讯作者：
    Xia Shijin
EGb761 improves cognitive function and regulates inflammatory responses in the APP/PS1 mouse
EGb761 改善 APP/PS1 小鼠的认知功能并调节炎症反应
  • DOI：
    10.1016/j.exger.2016.05.007
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Experimental Gerontology
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Wan Wenbin;Zhang Chunyan;Danielsen Mark;Li Qianlei;Chen Wenjing;Chan Yuanjin;Li Yaming
  • 通讯作者：
    Li Yaming

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其他文献

家蚕免疫负调控分子BmFAF的功能
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  • 发表时间：
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  • 作者：
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  • DOI：
    10.14062/j.issn.0454-5648.2016.12.14
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    硅酸盐学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱庆霞;韩丹;李亚明
  • 通讯作者：
    李亚明

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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