组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在帕金森病发病中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000538
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    杜芸兰
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

异常蛋白质聚集在帕金森病（Parkinson's disease, PD）发病中扮演重要角色，探讨影响这些蛋白质聚集及降解的核心因子对于探索PD新型治疗方法具有重要意义。已有研究显示多种神经变性病模型中，组蛋白去乙酰化酶6（Histone Deacetylase 6,HDAC6）通过多条途径减少异常蛋白质形成，促进它们降解；进一步增强HDAC6具有神经保护作用。另有研究显示HDAC6在部分神经系统疾病中与诱发线粒体凋亡通路有关。关于HDAC6在PD发病中的确切作用，目前还不明确。结合我们的前期研究工作，本课题拟首先利用动物模型，明确HDAC6在PD发病中的作用；进而通过体外实验,利用UPS抑制细胞模型，深入探讨HDAC6的作用机制，是促进异常蛋白降解，还是触发线粒体相关凋亡通路；以及与p53的相互作用关系。本研究结果将为明确HDAC6在PD发病中的作用，以及初步探讨其应用价值提供实验依据。

结项摘要

已有研究显示组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在蛋白质异常聚集疾病中，通过多条途径减少异常蛋白质聚集，起到保护作用。在神经变性疾病模型中，部分研究也显示HDAC6过表达可以减少异常聚集的蛋白质，起到神经保护作用，但是关于HDAC6在帕金森病（PD）中的作用研究较少。我们的研究结果显示HDAC6在PD鼠模型的黑质部位表达升高；抑制HDAC6表达增加a-突触核蛋白低聚体水平，同时破坏PD鼠黑质纹状体通路的完整性，在一定程度上恶化小鼠的行为活动能力；细胞模型上，过表达HDAC6则降低a-突触核蛋白低聚体水平，表现出保护作用。关于HDAC6影响多巴胺（DA）能神经元存活及a-突触核蛋白低聚体水平的作用机制，我们的研究发现调节HDAC6表达影响热休克蛋白（Hsp）70及27的表达水平，该调节作用依赖于Hsp90的表达水平。抑制Hsp90表达则影响HDAC6对细胞存活率及a-突触核蛋白低聚体水平的作用，提示HDAC6很可能通过抑制Hsp90功能发挥作用。免疫共沉淀研究进一步发现HDAC6可能通过其泛素结合区域与泛素化的a-突触核蛋白相结合，同时诱导HDAC6与Hsp90的结合，进一步诱导Hsp90与热休克因子1（HSF1）的解离，HSF1进一步激活热休克蛋白70及27等，修复异常聚集的蛋白质。因此，我们认为HDAC6在PD模型中可能是调节a-突触核蛋白聚集的一个关键作用因子。该研究对于认知HDAC6在PD鼠模型的作用，探索其可能的作用机制，以及了解HDAC6在PD中的潜在应用价值都具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
组蛋白去乙酰化酶6与神经变性疾病
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国神经精神疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王飞;杜芸兰;李焰生
  • 通讯作者：
    李焰生
抑制组蛋白去乙酰化酶6对帕金森病细胞模型中α-突触核蛋白寡聚体的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国神经精神疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王飞;杜芸兰;卫立辛;李焰生
  • 通讯作者：
    李焰生

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其他文献

α-突触核蛋白乙酰化修饰在帕金森病中作用的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨笑;杜芸兰;管阳太
  • 通讯作者：
    管阳太
帕金森病细胞模型中分子伴侣介导自噬对α-突触核蛋白低聚体水平的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    上海交通大学学报 (医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨笑;杜芸兰;白雪峰;朱德生;王飞;韩露;管阳太
  • 通讯作者：
    管阳太

其他文献

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HDAC6调控alpha-突触核蛋白异常聚集的机制研究
  • 批准号：
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    50.0 万元
  • 项目类别：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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