计算机辅助骨形态发生蛋白2小分子活性药物的设计、筛选及其成药性研究

骨形态发生蛋白2(BMP2)是促进骨缺损修复最重要的生长因子，具有广阔市场前景。目前用基因工程技术制备的rhBMP-2生物活性仍欠佳，需以远超生理剂量使用，且价格昂贵；申请者以往通过蛋白质降解技术筛选出BMP2小分子活性肽，但其活性亦不理想。如何研制出高效、安全、经济的BMP2药物，成为制约其临床应用的一个瓶颈。.本项目拟联合运用基于受/配体结构的高通量虚拟筛选、基于受体的全新药物设计和基于细胞的高内涵筛选等创新药物研究的最新技术，以BMP 受体Ⅰ、Ⅱ及其主要同源蛋白为多靶标，对BMP2及BMP2活性肽重新进行药物设计和多个循环的筛选与结构优化，以率先研究出具有更好骨诱导活性的BMP2小分子活性药物。.本设计可显著提高药物的特异性与选择性，提高筛选和结构优化的质量，同时在药物发现阶段即早期评价其成药性，显著降低开发成本和后期风险。这在国内外均未见报道，可能具有一定科学意义和很强市场竞争力。

当前骨修复材料研究亟待解决的最关键问题就是如何使其具备和自体骨一样的能主动促进骨再生的“骨诱导活性”。骨形态发生蛋白（Bone morphogenetic proteins, BMPs）是目前发现唯一能够单独诱导骨组织形成的生长因子，其中以BMP2 的成骨能力最强。目前国内外多采用基因工程技术制备重组人BMP2 (rhBMP-2)，但随着rhBMP2应用的增加，人们对其生物活性、特别是安全性的质疑也日益增多。.本项目在以往的研究基础上，根据BMP2氨基酸序列中诱导成骨的核心功能区，结合计算机辅助设计虚拟筛选技术，联合运用仿生矿化、控缓释材料设计、高通量虚拟筛选、全新药物设计和基于细胞的高内涵筛选等创新药物及仿生材料研究的最新技术，对BMP2及BMP2活性肽进行药物设计和反复筛选与结构优化，设计合成了系列含不同氨基酸序列的小分子多肽(P28、P24、P20、P17、P13、P8等)，并进行了位点置换、位点变构、末端改构肽、磷酸化、mPEG修饰等结构改造及优化，最终筛选出比原来发明的BMP2具有更好活性的小分子活性多肽，将其通过适当的氨基酸功能基团负载到具有高分子及陶瓷等多种载体材料上后，经过体内外系列动物实验（鼠、兔、狗）研究，进一步证实本项目筛选出的多肽具有更好的骨诱导活性、能诱导小鼠异位成骨并促进多种动物模型的骨缺损修复，与受体结合的特异性高、成药性及安全性好；可克服rhBMP2存在的生物活性较差、价格昂贵、安全性不足等缺点。.作为本项目的核心成果，该多肽研究具有很强的原创性，具有完全自主知识产权，获得美国发明专利及中国国家发明专利各一项；同时，本成果具有重要的市场转化前景和国际竞争力。目前在国内外尚无任何竞争产品，国外虽有数个实验室正在积极地进行其他序列的成骨多肽的实验研究，但均未开始临床试验，更无相关多肽药物上市。目前发表SCI收录论著7篇，均标注；另有未标注SCI论著4篇。获湖北省自然科学三等奖1项及多项全国会议优秀论文奖；在此项目的基础上，本团队又进行了深入研究，又主持获得了中国/加拿大国家国际科技合作专项、国家自然科学基金、湖北省创新群体项目、教育部留学回国人员科研启动基金等多项资助；同时，启动了本项目的转化研究，已与武汉东湖高新区光谷生物城的高新技术企业启动了合作研究，期望率先开发出具有良好骨诱导活性的仿生材料及相应的生物活性多肽药物。

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