FLI-1基因甲基化在造血干细胞移植后持续性血小板减少中的作用和机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81900175
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    崔庆亚
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H0813.造血干细胞移植与并发症
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Prolonged isolated thrombocytopenia (PT) showed impaired megakaryocyte maturation and insufficient platelet production, is a serious complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Friend leukemia virus integration 1 (FLI1) acts as a driver in FLI1 regulates its expression, thereby, DNA demethylation in the FLI1 regulates its expression. Moreover, our experiment found reduced FLI1 expression in PT patients, PT bone marrow plasma could inhibit megakaryocyte maturation and platelet production, which could be significantly inhibited by demethylating agent. In this study, we plan to use megakaryocytes cultures in vitro and a nude mice model transplanted with human MDS cell line SKM-1 cells as study objects and conduct experiment in vitro and in vivo. The aim is to study the role of FLI1 methylation in the regulating its expression on megakaryocyte dysdifferentiation in PT, and to explore the possible therapeutic targets, which may provide novel insights into PT treatment.
持续性血小板减少（Prolonged isolated thrombocytopenia，PT）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）严重的并发症，表现为巨核细胞减少和巨核分化障碍。Friend白血病病毒整合1（FLI-1）在造血干细胞向巨核细胞分化成熟中发挥重要作用，FLI-1基因甲基化水平调控FLI-1表达。前期试验证实：PT巨核细胞FLI-1低表达，PT骨髓血浆诱导CD34+细胞向巨核细胞分化障碍，去甲基化制剂可逆转巨核分化障碍，为此，我们提出假说：PT造血微环境促进FLI-1基因甲基化，抑制FLI-1表达，抑制allo-HSCT后造血干细胞向巨核细胞分化。本项目将以骨髓来源CD34+细胞巨核细胞体外培养系统和SKM1荷瘤小鼠造血干细胞移植模型为对象，探讨FLI-1基因启动子甲基化调控FLI-1表达对巨核细胞分化的影响，明确其在PT中的治疗作用及具体机制，寻求PT治疗新思路

结项摘要

嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor T cell therapy，CAR-T）疗法作为肿瘤免疫治疗中最为引人瞩目的翘楚，在治疗R/R 的B 系肿瘤中获得巨大成功，如：急性B淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。然而CAR-T疗法在AML的治疗中尚未显现出明显优势，其最核心的问题是至今尚未找到类似CD19兼具有效性和安全性的靶点。尽管先后有Leiws Y、CD33、CD123、CD44v6、NKG2D-L和FRβ等髓系靶点的相关研究，但大部分存在效率低、脱靶效应等严重副作用，限制其大规模临床应用。因此，R/R AML患者的CAR-T治疗仍然是白血病领域亟待解决的难点和重点。.通过前瞻性临床研究证实CD38 CAR-T治疗R/R AML的疗效和安全性；R/R AML患者T细胞存在免疫抑制，靶向CD38 CAR-T可以逆转AML患者免疫负性微环境；R/R AML肿瘤细胞和Treg诱导T细胞衰老，CD38+PD1+T细胞亚群衰老更显著。.我们前期运用靶向CD38、CD7、CLL1和CD19等不同靶标治疗R/R AML，并取得一定成功，但髓系CAR-T仍存在疗效不如CAR-T在B系肿瘤的运用，AML免疫微屏障是可能是影响髓系CAR-T发挥的重要因素，CAR-T细胞治疗AML临床疗效和免疫微环境研究在国内外均远未完善。我们拟通过全面深入分析CAR-T治疗疗效与免疫微环境信号通路和信号分子关系，探寻影响疗效的AML免疫屏障中重要免疫通路和分子靶点，为突破髓系免疫屏障的CAR-T细胞临床转化提供支撑。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of ferroptosis promotes megakaryocyte differentiation and platelet production.
抑制铁死亡促进巨核细胞分化和血小板产生
  • DOI：
    10.1111/jcmm.17289
  • 发表时间：
    2022-06
  • 期刊：
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
  • 通讯作者：
CD38-directed CAR-T cell therapy: a novel immunotherapy strategy for relapsed acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
CD38定向CAR-T细胞治疗：异基因造血干细胞移植后复发性急性髓系白血病的新型免疫治疗策略
  • DOI：
    10.1186/s13045-021-01092-4
  • 发表时间：
    2021-05-25
  • 期刊：
    Journal of hematology & oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Cui Q;Qian C;Xu N;Kang L;Dai H;Cui W;Song B;Yin J;Li Z;Zhu X;Qu C;Liu T;Shen W;Zhu M;Yu L;Wu D;Tang X
  • 通讯作者：
    Tang X
Early T-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia and T/Myeloid Mixed Phenotype Acute Leukemia Possess Overlapping Characteristics and Both Benefit From CAG-Like Regimens and Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
早期 T 细胞前体急性淋巴细胞白血病和 T/髓细胞混合表型急性白血病具有重叠的特征，并且均受益于类 CAG 治疗方案和同种异体造血干细胞移植
  • DOI：
    10.1016/j.jtct.2021.02.032
  • 发表时间：
    2021-06-15
  • 期刊：
    TRANSPLANTATION AND CELLULAR THERAPY
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Liu, Sining;Cui, Qingya;Tang, Xiaowen
  • 通讯作者：
    Tang, Xiaowen

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其他文献

地西他滨联合化疗治疗伴TP53突变T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病异基因造血干细胞移植后复发1例并文献复习
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    白血病·淋巴瘤
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨筱;崔庆亚;陈峰;崔巍;戴海萍;张剑;姚利;仇惠英;朱霞明;吴德沛;唐晓文
  • 通讯作者：
    唐晓文

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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