Evi-1、microRNA和DNA甲基化的调控环路异常导致白血病预后不良的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81170517
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    14.0万
  • 负责人：
    王莉莉
  • 依托单位：
    中国人民解放军总医院
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2012-12-31

项目摘要

白血病是我国十大高发恶性肿瘤之一，其中以急性髓细胞性白血病（AML）最为高发。AML是一组具有高度异质性的恶性克隆性血液病，如何揭示其分子机制、进行更细化合理的危险度和预后分层进而为个体化治疗提供科学依据，一直是血液病研究领域的热点和难点。国际上多项大宗病例研究显示Evi-1高表达是AML预后不良的独立影响因素之一，但其机制尚不明确。本项目以Evi-1高表达的AML为研究对象，在前期研究中发现较高频率的7号染色体局部缺失可能导致Evi-1与miR-182之间的调控环路发生异常，该异常有可能导致miR-182表达下调、促进Evi-1高表达，从而引发由Evi-1直接参与或介导的一系列基因的甲基化；本项目拟通过深入研究进一步揭示上述异常通路中遗传学异常、microRNA调控以及基因甲基化改变之间的协同作用促进疾病进展和预后不良的分子机制，从而为寻找新的基因治疗靶点和有效的治疗手段提供理论依据。

结项摘要

AML 是一组高发且具有高度异质性的恶性克隆性血液病，如何揭示其分子机制、进行更细化合理的危险度和预后分层进而为个体化治疗提供科学依据，一直是血液病研究领域的热点和难点。国际上多项大宗病例研究显示Evi-1 高表达是AML 预后不良的独立影响因素之一，但其机制尚不明确。本项目以Evi-1 高表达的AML 为研究对象，通过Evi-1、miR-182、HOX基因调控环路的研究和临床样本的验证，发现该通路异常有可能是导致部分白血病预后不良的分子机制。研究分为三个部分：（1）通过细胞转染、Western blot、PCR、荧光素酶报告基因实验等证实了miR-182 对Evi-1 基因具有直接的负调控作用，此调控不仅发生在转录后水平，也有一定程度发生在基因的转录水平；（2）通过硫化测序、甲基化特异性PCR、CHIP实验、SiRNA干扰技术发现Evi-1基因可导致miR-182的上游启动子区的甲基化，从而抑制miR-182的表达，进而形成负反馈环路来进一步使Evi-1基因自身表达上调；同时Evi-1基因可与HOXA4启动子区域结合并使其发生甲基化从而导致HOXA4基因的表达下调。（3）收集了35例Evi-1 高表达的初治或复发AML 样本，运用CD34磁珠分选后得到纯度较高的原代白血病细胞，运用FISH技术、实时定量PCR法等验证了Evi-1高表达同时伴有7q32缺失和miR-182、HOX 基因低表达的患者的预后明显差于不伴有7q32缺失的患者。上述发现提示在Evi-1、miR-182、HOX 基因之间存在复杂的遗传学和表观遗传学调控环路，此调控环路的异常是导致一些白血病发生发展的分子机制，该研究成果为进一步细化白血病的预后分层或发掘新的分子治疗靶点提供了有力的理论依据。

项目成果

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  • 通讯作者：
    GUAN Li-Xun,CAI Bo,GAO Li,LI Xiao-Hong,LI Meng,WAN

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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