STAMBP去泛素化E2F1激活Rb/E2F1通路促进膀胱癌恶性增殖的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81902598
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    刘涛
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H1819.肿瘤生物治疗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Rb/E2F1 pathway is extremely important for tumorigenesis and development of bladder cancer. Recent study shows that K63-linked polyubiquitin chain can hold together E2F1 with Rb and HDAC1 as a scaffold. However, the mechanism of deuiquitination in this event remains unknown. We screened the deubiquitinating enzymes family, finding that STAMBP had great influence on the transcriptional activity of E2F1. Moreover, STAMBP can bind to E2F1 protein. Then we preliminaryly explored the role of STAMBP in bladder cancer, to find that overepression of STAMBP promoted proliferation of bladder cancer cells. What's more, we detected E2F1 recognition sequence in STAMBP promoter region. According to these findings, we hypothesis that, STAMBP deubiquitinated E2F1 by hydrolyzing the K63-linked polyubiquitin chain which maintained the stability of Rb/E2F1/HDAC1 complex, to relieve the transcriptional inhibition of Rb and HDAC1. On the other hand, E2F1 also transcriptionally activates the expression of STAMBP to form positive feedback and magnifies the signal to promote tumorigenesis and development of bladder cancer. The purpose of this project is to clarify the expression and function of STAMBP in bladder cancer, and to explore the molecular mechanism that STAMBP deubiquitinates E2F1 to activate the RB/E2F1 pathway, and how E2F1 transcriptionally activates STAMBP, which form a positive feedback loop. All these together would provide the basis for regarding STAMBP as a potential therapeutic target for bladder cancer.
Rb/E2F1通路在膀胱癌发生发展中极为重要。最新研究表明K63位多聚泛素链可作为脚手架维系E2F1与Rb、HDAC1之间的相互作用，但与之相对的去泛素化机制尚不明确，我们通过筛选去泛素酶家族发现STAMBP对E2F1转录活性影响极大，且该蛋白能与E2F1结合。初步探索STAMBP在膀胱癌中的功能发现过表达STAMBP促进增殖。此外，STAMBP启动子区发现E2F1识别序列。据此我们推测：STAMBP去泛素化E2F1，切除维系Rb/E2F1/HDAC1复合物稳定的K63泛素链，解除Rb和HDAC1对E2F1转录活性的抑制，E2F1还转录激活STAMBP形成正反馈而放大信号，促进膀胱癌发生发展。本项目旨在明确STAMBP在膀胱癌中的表达及功能，阐明STAMBP去泛素化E2F1激活Rb/E2F1通路及E2F1转录激活STAMBP的正反馈环路机制，为将STAMBP作为膀胱癌潜在治疗靶点提供依据。

结项摘要

本课题组研究发现K63位去泛素化酶STAMBP在膀胱癌中表达异常增高（相较正常膀胱组织和膀胱癌旁组织）。通过GAIN/LOSS of FUNCTION策略，无论体内外实验中，我们均证实STAMBP过表达STAMBP促进膀胱肿瘤细胞增殖、迁移，而敲除STAMBP则起抑制作用。本课题组进一步通过luciferase screening实验筛选到去泛素酶STAMBP对E2F1转录活性影响极大，RNAseq发现在膀胱癌细胞系中敲除STAMBP基因后，Rb/E2F1信号通路受到极大的抑制，Realtime PCR也进一步证实STAMBP ko之后下游信号通路的变化。进一步IP实验证实，STAMBP能与RB1、E2F1和HDAC1结合，且STAMBP能与HDAC1竞争性结合E2F1。本项目明确了STAMBP在膀胱癌中的表达及功能，阐明了STAMBP激活Rb/E2F1通路机制，为将STAMBP作为膀胱癌潜在治疗靶点提供依据。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
NCAPG promotes tumorigenesis of bladder cancer through NF-κB signaling pathway
NCAPG通过NF-κB信号通路促进膀胱癌发生
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2022.07.007
  • 发表时间：
    2022-07-14
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Tang, Feng;Yu, Hua;Peng, Jianping
  • 通讯作者：
    Peng, Jianping
BRCC3 Promotes Tumorigenesis of Bladder Cancer by Activating the NF-κB Signaling Pathway Through Targeting TRAF2.
BRCC3通过靶向TRAF2激活NF-κB信号通路促进膀胱癌肿瘤发生
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.720349
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Tao H;Liao Y;Yan Y;He Z;Zhou J;Wang X;Peng J;Li S;Liu T
  • 通讯作者：
    Liu T
UCHL5 Promotes Proliferation and Migration of Bladder Cancer Cells by Activating c-Myc via AKT/mTOR Signaling.
UCHL5 通过 AKT/mTOR 信号传导激活 c-Myc 促进膀胱癌细胞的增殖和迁移
  • DOI：
    10.3390/cancers14225538
  • 发表时间：
    2022-11-10
  • 期刊：
    CANCERS
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Cao, Yuanfei;Yan, Xin;Bai, Xiaojie;Tang, Feng;Si, Penghui;Bai, Can;Tuoheti, Kuerban;Guo, Linfa;Yisha, Zuhaer;Liu, Tao;Liu, Tongzu
  • 通讯作者：
    Liu, Tongzu
STIL Promotes Tumorigenesis of Bladder Cancer by Activating PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway and Targeting C-Myc.
STIL 通过激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路并靶向 C-Myc 促进膀胱癌肿瘤发生
  • DOI：
    10.3390/cancers14235777
  • 发表时间：
    2022-11-24
  • 期刊：
    Cancers
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
  • 通讯作者：

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
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          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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