磷酸盐促进代谢网络起源的系统生物学研究

The origin of life is one of the three core research topics for natural science. Phosphorus is an essential element for all organisms, and thus is generally believed to play an important role in the origin of life. Recently, Goldford et al. compared the effects of sulfate and phosphates (i.e., pyrophosphate and acetyl phosphate) on the expansion of metabolic networks. They suggested that the phosphorus is inessential for the origin of the primeval metabolic network (Cell, 2017, 168: 1126-1134). However, our preliminary simulation of the metabolic network expansion by using glyceraldehyde 3-phosphate as energy source showed that phosphates also have a great potential to promote the expansion of metabolic network. In this project, we attempt to investigate the role of phosphates in the origin of prebiotic metabolic network by integrating the network expansion algorithm with the latest KEGG metabolic reaction data. Prebiotic phosphates will be used as the “seed” of the network; six high-energy phosphates including glyceraldehyde 3-phosphate will be introduced into the simulation as the energy source. Then, with the recently established computational chemistry method-Chemoton, we will analyze the chemical dynamics underlying the metabolic network expansion and discuss the kinetic mechanisms for the high-energy phosphates in reducing metabolic reaction barrier. Finally, we will investigate the prebiotic synthesis mechanism of glyceraldehyde 3-phosphate by synthesizing it from glycerol phosphate, which could be produced in schreibersite. The results obtained in this project will provide important clues for understanding the mechanisms for the origin of life and for exploring extraterrestrial life as well, thus have important significance in fundamental science.

生命如何起源是自然科学关注的三大核心问题之一。由于磷是生命体系的必需元素，一般认为磷在生命起源过程中起了重要作用。最近Goldford等通过比较硫酸酯和焦磷酸盐、乙酰磷酸盐对代谢网络扩张的影响，认为原始代谢网络可以在没有磷的情况下起源（Cell, 2017, 168: 1126-1134）。然而，本课题组采用3-磷酸甘油醛作为能量来源进行网络扩展的模拟显示，磷酸盐也具有促进代谢网络扩张的巨大潜力。本项目拟从最新的KEGG代谢反应数据出发，采用代谢网络扩展模拟方法，以多种前生源磷酸盐作为种子，引入3-磷酸甘油醛等6种磷酸盐作为能量来源，全面探讨磷酸盐在代谢网络起源中的作用。然后，采用最近建立的计算化学方法-Chemoton，对代谢网络扩张过程进行化学动力学分析，探讨高能磷酸盐降低代谢反应势垒的动力学机制。最后，从磷铁镍陨石形成的磷酸甘油出发，探讨3-磷酸甘油醛的前生源合成机制。

本研究对磷在代谢起源中的作用进行了深入探讨，主要结果如下。.首先，从最新的KEGG 代谢反应数据出发，采用代谢网络扩张模拟方法，构建含有前生源磷酸盐的原始代谢网络。通过分析磷酸盐在代谢网络起源中的作用，发现磷依赖代谢网络对不同前生源磷酸盐具有鲁棒性。.其次，采用生物信息学和化学信息学方法，从以下三个方面验证磷依赖代谢网络具有前生源代谢网络的性质。1）分析生物共同祖先（Last Universal Common Ancestors，LUCA）所使用的酶的功能和结构特征，发现磷依赖网络包含了原始生命LUCA 的部分代谢反应；2）使用本实验室建立的基于蛋白质结构的分子钟推测，发现磷依赖网络和无磷网络起源于同一时期；3）通过分析磷依赖代谢网络代谢化合物的化学性质，发现磷依赖代谢网络代谢中的代谢物较现代代谢物更易溶于水、极性更好、分子质量更小，符合早起源代谢物分子特性。.再次，通过KEGG 代谢途径的富集分析，对磷在原始代谢网络中的作用进行了深入探究，发现磷促进了多种碳代谢途径以及碳水化合物代谢。这些代谢途径对于维持生命的能量代谢以及RNA世界的产生极为重要。此外，磷的存在还促进了复杂代谢物的产生及代谢网络中代谢物多样性的增加。.最后，利用热力学约束的网络扩张模拟算法对前生源磷酸盐对代谢网络的热力学影响进行了研究。以糖酵解途径中的高能磷酸化中间产物甘油醛-3 磷酸盐、甘油酸2-磷酸盐、甘油酸3-磷酸盐、葡萄糖6-磷酸盐、果糖6-磷酸盐、果糖1,6-二磷酸盐和磷酸烯醇丙酮酸等为例进行模拟。结果显示这些产物均可以有效地降低热力学瓶颈从而促进代谢网络的扩张。.综上所述，本研究通过采用前生源磷酸盐进行了原始代谢网络扩张的模拟，结果显示依赖磷的代谢反应在生命起源的早期阶段就已经出现，磷酸盐在物质和能量代谢层面均具有促进代谢网络扩张的巨大潜力，初步证明了磷酸盐在代谢网络起源中的重要贡献。本研究所得结果深化了对生命起源的认识，具有重要的基础科学意义。

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