线粒体通透转换孔mPTP的分子身份及其与心肌细胞死亡的关系

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基本信息

  • 批准号：
    81072629
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    29.0万
  • 负责人：
    李静
  • 依托单位：
    南开大学
  • 学科分类：
    H3502.心脑血管药物药理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

线粒体通透转换孔（mPTP）是位于线粒体内膜上的一些蛋白质分子在某些病理情况下形成的蛋白孔道。mPTP一旦形成，线粒体基质肿胀，细胞色素c等丢失，线粒体失去正常功能，将导致细胞死亡。mPTP的形成与开放是众多心脑血管疾病发生发展过程中的共同环节，而某些肿瘤的发生与mPTP不能形成与开放、细胞不能及时死亡有关。因此，mPTP作为最有前途的药物靶点之一，是目前研究的热点领域，但mPTP的分子身份至今尚不清楚。本申请将以H9C2心肌细胞为实验主体，综合利用siRNA干扰及相关技术，对mPTP可能的构成基因进行逐一沉默和联合沉默，以细胞色素c释放作为mPTP开放与否及开放程度的指标，厘清构成mPTP的分子基础及它们在心肌细胞死亡中的作用。预期结果将导致潜在新药靶点的发现，为设计新奇有效的防治措施提供理论基础。因此本研究的预期成果具有广泛的科学意义与社会意义。

结项摘要

本研究主要针对线粒体通透转换孔（mPTP）的分子身份进行研究。mPTP是位于线粒体内膜上的一些蛋白质分子在某些病理情况下形成的蛋白孔道。mPTP 一旦形成，线粒体基质肿胀，细胞色素c 等丢失，线粒体失去正常功能，将导致细胞死亡。mPTP 的形成与开放是众多心脑血管疾病发生发展过程中的共同环节，其分子身份至今尚不清楚。. 在本研究中，我们首先利用序列比对结合种系发生分析，确立线粒体溶质转运体家族成员中存在序列及结构相似较高成员；然后利用RT-PCR技术检测SLCs成员的表达亚型并选择磷酸根运载体（SLC25A3）、腺嘌呤核苷转换体（SLC25A5）、ATP-Mg/Pi转运蛋白（SLC25A24和SLC25A25）作为研究对象；进一步通过RNAi干扰技术对初步筛选的线粒体溶质运载体家族成员进行逐一和联合干扰，用1.8mM/L钙离子和5µM Ionomycin刺激诱导mPTP开放，以细胞色素c释放作为mPTP开放指标。分别或联合干扰上述组分后，均能显著降低高钙诱导的细胞色素c的释放，显著降低高钙诱导的细胞死亡，并维持缺血再灌注损伤过程中线粒体膜电位的稳定，从而确立确立SLC25A3、SLC25A5、SLC25A24和SLC25A25是构成mPTP的重要组分。. 之后通过建立模拟缺血再灌注细胞模型，进一步印证上述组分参与缺血再灌注过程中mPTP的形成和开放，导致病理性Cyt c释放和细胞死亡。应用H9c2心肌细胞系建立缺血再灌注损伤细胞模型，然后采用RNAi干扰技术，单独或联合沉默SLC25A3、SLC25A5、SLC25A24和SLC25A25各mPTP组分相关基因，可有效抑制缺血再灌注损伤；而沉默Bax/Bak并不能有效防止H9c2细胞系的缺血再灌注损伤，提示mPTP损伤而非Bax/Bak通路，是缺血再灌注损伤时Cyt c病理性释放的主要通路。并且在实验中发现具有内在的抵抗缺血再灌注损伤能力的心肌细胞，其SLC25A3、SLC25A5、SLC25A24和SLC25A25表达水平下降。. 厘清mPTP分子身份为心血管病与肿瘤的机理研究及防治提供理论基础和框架，同时，为靶点特异性新药发现提供新的线索和思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
The delta A isoform of calmodulin kinase II mediates pathological cardiac hypertrophy by interfering with the HDAC4-MEF2 signaling pathway
钙调蛋白激酶 II 的 delta A 亚型通过干扰 HDAC4-MEF2 信号通路介导病理性心脏肥大
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Chen, Xiongwen;Li, Jing;Tang, Xiang D.;Bai, Ting;Sun, Haili;Li, Changlin;Gill, Donald L.;Zhou, Xing Wang;Cai, Xiangyu;Zheng, Xilong
  • 通讯作者：
    Zheng, Xilong
小剂量过氧化氢预处理对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国应用生理学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    冯润荷;张金财;李小倩;孙海丽;刘斌;赵蕴珍;唐向东;李静
  • 通讯作者：
    李静
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  • DOI：
    10.1074/jbc.m111.263046
  • 发表时间：
    2011-11-25
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Li, Changlin;Li, Jing;Tang, Xiang D.
  • 通讯作者：
    Tang, Xiang D.

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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