一些海洋吲哚生物碱的合成与其生物靶点确认研究

Based on the fundamental organic reaction mechanisms, there is an urgent need to develop cost efficient synthetic routes towards complex biologically-active natural product synthesis. It is also a great challenge in organic chemistry. Our research is focusing on the syntheses of versicamide H，neosartoryadins A , B，norquinadoline A，deoxynortryptoquivaline and tryptoquivaline which were isoltaed from marine fungal and have proven to have good biological activities. These would need to develop a simple and efficient approach to access the nature products. Our design would facilitate a relative large-scale synthesis which would bring enough materials for the further structure-activity relationship studies. DARTS (Drug Affinity Responsive Target Stability) is a new technique based on the principle that when a small molecule compound binds to a protein. This technique is universally applicable for drug screening and target identification. In addition, we are going to prepare a library of natural or “non-natural natural products” for drug discovery studies via the function-oriented synthesis (FOS)。

基于对有机反应机理的深入了解，使用路线短、成本低的合成策略来合成具有重要生理活性的复杂天然产物是当前国际有机合成界急于解决的课题。同时随着药物研发要求的不断提高，活性分子的药物靶标研究也面临巨大的挑战。我们以近期从海洋中分离的，结构新颖的versicamide，neosartoryadins A和B，及其类似物norquinadoline A，deoxynortryptoquivaline与tryptoquivaline等吲哚生物碱作为研究对象，发展有效的合成策略进行高效的全合成，解决天然产物分离的资源瓶颈。接着通过一种基于蛋白组学、用于小分子药物筛选及靶标寻找的新技术（darts）对合成产物进行靶点确认，此外，使用功能导向合成(FOS)方法，对天然产物进行结构改造，设计出具有更优良活性表现的“非天然的天然产物”用于进一步的药学研究，以期研发出药效更佳更适于临床应用的新药。

近年来，由于其结构新，活性多样、“创新指数”高、产量大等特点，海洋真菌次生代谢产物研究已经成为生物学、化学和药学等领域关注的焦点。由于量少的原因，对于分离得到化合物也无法全面的进行活性筛选，以及更深一步的生物学研究。这就使得如何简洁，高效的获得大量的化合物成为迫切解决的问题。.喹唑啉酮(fumiquinazolines) 家族包含着大量的化合物，该家族很多化合物具有着很好的生物活性，Neosartoryadins A和B，这两个天然产物具有较强的抗甲型流感H1N1病毒的活性。异戊烯基吲哚生物碱是一类含有吲哚或吲哚啉、异戊烯基或其衍生物，以及双环[2.2.2]氮杂环辛烷或二酮哌嗪环等结构单元的吲哚生物碱，它们通常具有不同于其非异戊烯基化芳香前的生物和药理活性。Versicamide家族化合物则有很好的杀虫，驱虫，拮抗钙，抗菌，抗癌等药理学活性，因此开发高效简洁的合成这类分子的通用方法，对进一步开展构效关系研究及新的药物先导化合物的发现具有重要意义。.本研究完成了通过环合、选择性溴铵环化构建Neosartoryadins A的母核，解决了全合成中的重点步骤，并进行了一些Dieckmann缩合反应的尝试，完成了部分类似物的合成。完成同家族的几个具有喹唑啉酮母核结构的天然产物合成。初步进行了生物测试，其中几个化合物对Wnt和HIF通路有很好的活性。通过aza-[5+3]反应构建二氢吲哚氮杂环辛烷八元环骨架结构以及 oxa-[3+3]串联反应构建苯并吡喃环，以此合成Versicamide家族化合物。初步解决了oxa-[3+3]构建异戊烯基吲哚生物碱中二甲基苯并吡喃环，并探索了Heck氧化偶联方法，以14%收率构建了八元环。在本项目资助下在国外重要高水平学术期刊上发表SCI论文7篇，培养博士研究生3名，硕士研究生7名。

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