Parkin对SOD1聚集的调控及影响家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症发病的机理

ALS is a progressive neurodegenerative disease, mutation of SOD1 gene is the most common form of familial ALS. A key feature of familial ALS is SOD1 abnormal aggregation in nerve cells in the spinal cord of disease patients. Studies have shown that pathogenic mutant SOD1 can form special aggregates that called aggresomes, but the mechnism underlying aggresome formation and the pathological role of aggresome is still largely unknown. Here our preliminary data show that Parkinson's disease associated protein parkin can interact with mutant SOD1 and regulate aggresome formation of mutant SOD1.Biochemical experiments further suggest that parkin does not affect SOD1 protein level, but increases the interaction between SOD1 and key regulator of aggresome formation complex. We will further investigate the mechnism of parkin-mediated SOD1 aggresome formation and explore the role of this regulation in neuronal survival and in ALS disease process using cultured cells and transgenic animal models. This study will be helpful for us to further understanding the mechnism underlying ALS and SOD1 aggresome formation, the role of aggresome in ALS, and could lead to novel therapeutic interventions of ALS.

ALS是一种进行性神经退行性疾病，家族性ALS中最常见的致病基因为SOD1。其发病的一个典型病理特征为SOD1蛋白在病人脊髓神经元中的异常聚集。研究发现病理突变的SOD1可以形成一种特别的聚集形式：聚集体（aggresome），但其形成机制及病理学意义至今尚不明确。申请人通过前期的研究工作证实了帕金森氏病相关蛋白parkin可结合突变的SOD1并促进其形成aggresome。进一步的生化实验说明此调控并不依赖于SOD1蛋白水平的改变，而是由于SOD1与aggresome复合体核心因子亲和力增强所致。本课题拟在细胞和转基因动物模型中深入研究parkin调控SOD1 aggresome形成的机制，并探索这种调控对神经元存活的影响及在ALS疾病发生过程中的作用。本研究有助于进一步从分子水平了解SOD1聚集机制和ALS的发病机理，深入探索aggresome的病理学意义，并为防治ALS提供新思路。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS是一种常见的神经退行性疾病，其发病和细胞内蛋白质质量控制系统（如蛋白质聚集的调控系统，细胞自噬，蛋白质的合成和降解）密切相关。SOD1和TDP-43是ALS发病的重要致病蛋白，在ALS发病时两者皆形成细胞质内的蛋白聚集。这一显著的病理特征提示我们，细胞内的质量控制系统可能出现异常。在SOD1的细胞内聚集调控机理方面，我们明确了parkin和TDP-43都可以通过HDAC6来调控病理突变的SOD1形成聚集小体，并阐述了内在的分子机制。parkin可以直接结合 SOD1，从而将SOD1招募到HDAC6-马达蛋白复合物上，从而促进SOD1的聚集小体形成；而TDP-43主要是通过影响HDAC6的蛋白表达水平以调节SOD1的聚集小体形成。此外，我们还发现了，TDP-43自身的聚集机理和它对细胞自噬这一细胞内重要的蛋白质质量控制系统得调节作用。综上，我们的研究进展表明ALS发病和细胞内蛋白质质量控制系统息息相关，其发病相关蛋白如SOD1，TDP-43等与调节蛋白聚集和降解的蛋白质质量控制系统作用紧密。我们的研究成果有助于人们更深刻的理解神经退行性疾病的复杂的发病机理，并为未来可能的临床治疗手段提供了理论基础。

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