基于溶剂气浮技术的高效选择性拆分药物对映体研究

As a separation technology, solvent sublation has been widely used in industrial production with some advantages including simple equipment, low cost and energy consumption, and high separating efficiency etc. In this project, solvent sublation, as a new technology for the resolution, is introduced in chiral separation of drug enantiomers for the first time. Generally, in the separation process,the mass transfer of drug enantiomers between aqueous phase and organic phase is conducted and strengthened by bubbles. Meanwhile, chiral selectors exist in either of the two phases, which interact with drug enantiomers through hydrogen-bonding, inclusion and steric effect etc. For different optical enantiomers of a given drug,the interaction forces are different, depending on which solvent sublation can be used for conducting drug enantioseparation. In this project,the properties, synthesis and screening of chiral selectors will be studied for the first time, and three kinds of efficient solvent sublation systems will be established. Therefore, the process conditions of drug enantioseparation by solvent sublation can be optimized. Furthermore, the relevant mechanism in this separation process will be investigated, a general mathematical model of mass transfer for the chiral resolution by solvent sublation will be established and the magnifying effect of solvent sublation apparatus will aslo be studied. Our preliminary studies showed that compared with other enantioseparation technologies, solvent sublation has higher separating efficiency and broader application foreground. The completion of this project is expected to make a breakthrough in both theory and method aspects, which will significantly contribute to the exploration of new technologies for chiral resolution.

溶剂气浮是一种在工业生产中应用广泛的分离技术，具有设备简单、成本低廉、能耗小、分离效率高等优点。本项目将其引入手性拆分领域，提出了一种溶剂气浮手性拆分药物对映体的新技术：借助鼓泡使药物对映体在水相和有机相间进行质量传递，水相和有机相中至少有一相含有手性选择剂，这些手性选择剂依靠包结复合、氢键等作用力与药物对映体发生相互作用，对不同光学构型的对映单体而言，这种相互作用力的大小存在差异，从而依靠这种差异来实现药物对映体的手性拆分。本项目首先研究手性选择剂的性质、筛选及合成，确立三类高效的溶剂气浮手性拆分体系，再考察溶剂气浮手性拆分的优化工艺条件，最后探讨此分离过程的相关机理，建立溶剂气浮手性拆分的传质数学模型，研究溶剂气浮装置的放大效应。经初步研究表明，相比于其他手性拆分技术，该技术具有高效的手性拆分性能和良好的应用前景。本课题的完成在理论和方法上将有新的突破，有助于新型手性拆分技术的探索。

随着手性药物及其药效关系的深入研究，人们越来越认识到手性药物的临床意义，与此同时，如何获取光学纯手性药物的研究受到越来越多的关注。传统获得单一对映体药物方法主要有手性源合成法、化学不对称合成法和外消旋拆分法。手性源合成法由于天然手性物质的种类有限，而且合成路线步骤繁多，要合成多种多样的目标产物困难很大；化学不对称合成法对底物要求高、反应慢、产物分离困难，因而在应用上也受到一定的限制；据统计，目前大约有65% 的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物的拆分得到的，因此外消旋体拆分法是获得单一对映体手性药物的重要方法。研究新型手性分离策略，能够大大促进手性药物研究的发展，对于其前期药理试验、工业生产、临床应用都具有至关重要的意义。.本项目提出了基于溶剂气浮技术的高效选择性拆分药物对映体研究，以手性对映体药物为目标化合物，在水相中加入手性捕收剂，通过气泡传质方式对外消旋体药物进行拆分；在此基础之上进一步研究了双水相萃取分离机制与双水相双向协同萃取机制；针对具有特殊生物活性的吲哚酮类手性多环化合物设计合成了系列脯氨酸类手性催化剂，成功地应用于不对称1, 3-偶极及多米诺反应构建吲哚酮类螺环体系，并对于这类化合物的手性拆分进行了有益的探索；通过合成具有吸附能力、手性识别性能的新型材料进一步丰富了手性拆分技术的应用；利用高效液相色谱法以及高速逆流色谱法拓展了手性拆分新的分离分析研究方法。上述研究结果为手性药物分离富集奠定了基础，同时促进了化工分离新技术的探索与发展。依托于项目主体研究内容，项目还开展了活性先导药物的不对称合成，促进了有机合成、分析化学、药物化学等相关学科的发展。项目实施期间总计发表SCI论文45篇均已标注资助)，培养博士生6名、硕士生7名。

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