靶向前列腺特异性膜抗原PSMA的小分子影像试剂的研究

Globally, prostate cancer is the second most common type of cancer in man and the patient number has been increasing in China during the last decade. Accurate staging is critical for the treatment of prostate cancer. Recently, molecular imaging agents targeting prostate specific membrane antigen (PSMA) have been developed and demonstrated with great potential for detecting primary and metastatic prostate cancer lesions. The progress brings additional demands on PSMA targeting agents to achieve higher quality prostate cancer imaging and therapy. As a solution, we developed a novel class of carbamate-based PSMA targeting agents, which demonstrated significant improvement in our in vivo study recently. The goal of the project is to further investigate its molecular mechanism for protein binding. With the better understanding of the fundamental mechanism, we will 1) investigate the carbamate-PSMA ligand for both high quality PSMA imaging and therapy applications, 2) improve the sensitivity of prostate cancer imaging by introducing PSMA-SSTR2 dual-receptor targeting to cover minor neuroendocrine type of prostate tumors, 3) develop MRI based non-radioactive molecular imaging techniques for prostate cancer imaging. We hope to develop new PSMA molecular imaging agents with improved pharmacokinetic property, sensitivity, specificity and alternate imaging modality.

前列腺癌是全球男性高发癌症类型，在我国呈增加趋势，其精准分期对于治疗方案选择至关重要。近年，前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向试剂的发展成为核医学领域的突破性进展，临床实验结果对靶向试剂在体内代谢动力学、灵敏度等方面提出了更高的需求。最近我们发现新一类氨基甲酸酯类（Carbamate）-PSMA靶向试剂可大幅提高体内显像效果，该项目将在此基础上深入研究分子与PSMA蛋白的作用机制，探索合理分子设计，以实现：1）优化与发展新型高效68Ga影像与177Lu诊疗通用试剂；2）通过引入PSMA-生长抑素受体双靶向机制，提高前列腺癌的检测灵敏度；3）研究无放射性高灵敏度PSMA靶向MRI显像试剂，并论证可行性。本项目旨在深入研究新型PSMA分子影像试剂，并从代谢动力学、检测灵敏度与低放射性等角度对其进行创新性发展。

靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的分子影像探针可弥补传统影像学在前列腺癌病灶精准定位方面的缺陷，并可搭载治疗核素为晚期去势抗性前列腺癌提供有效的治疗手段。然而如何进一步改进分子设计，实现更高代谢性能、更高灵敏度、低放射性的前列腺癌显像与治疗，是当前亟需解决的关键科学问题。本研究基于新型氨基甲酸酯类PSMA 靶向分子结构，通过化学生物学方法拓展该先导化合物，优化了S1 和S1’蛋白结合口袋的分子结构，开发出高亲和力的三七素类小分子抑制剂。通过培养并解析了PSMA蛋白与抑制剂单晶复合物，阐明了三七素-脲类探针相比于谷氨酸-脲/氨基甲酸酯探针更高亲和力的结构来源。在该结构基础上，申请人设计出了显像性能优于当前同类国际临床三期实验药物的核素显像探针，并推动其临床转化，填补了我国在该领域独立知识产权的欠缺，目前已使数百患者受益，并完成了技术转让。此外，申请人向PSMA荧光显像探针和磁共振成像探针等研究方向也进行了积极拓展：开发了一种荧光核素双模态成像探针，可用于术前核素显像与术中荧光导航；设计合成了一种核素治疗监测探针，可与PSMA特异性结合, 并可被凋亡相关蛋白caspase-3特异性水解释放荧光，可用于早期监测前列腺癌核素靶向治疗效果；开发出一类靶点触发型荧光探针，与PSMA蛋白结合后瞬时产生近40倍的荧光增强，可用于活细胞免洗脱染色与前列腺癌冰冻切片和临床样本的荧光染色，并首次实现了配体与PSMA结合及内化过程的实时观测与量化；发现了一类适合作为生物兼容性CEST信号单元的芳香酰胺类分子，丰富了高灵敏度CEST-MRI探针。针对PSMA表达缺失的前列腺癌，申请人筛选出替代显像靶点EphA2，并构建了PSMA- EphA2双靶向探针，为前列腺癌病灶的精准定位提供了新方法。另外，在项目实施过程中，申请人针对前列腺癌肿瘤微环境相关靶点(颗粒酶B、碳酸酐酶9、成纤维细胞激活蛋白)也进行了拓展研究，开发出相应的靶向探针，丰富了前列腺癌放射性核素诊疗手段。

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