蛋白激酶ZAK作为潜在靶点在食管鳞癌发生中的分子机制研究

ZAK is a member of mixed-lineage kinase family(MIKs),which is considered as a new potential target for different physiological disorders, including cardiac disorder, inflammation and several cancers.However,the process on ZAK biological function and small molecule inhibitors is unknown yet. Our result indicated that expression of ZAK is significantly increased in ESCC tissue and cells compared than normal tissue of cells. Also the knocking down of ZAK ESCC cells dramatically suppressed the independent-anchorage cancer cell growing than wild-type cells in soft agar. Additionally, ZAK directly bound the Polycomb component Bmi1protein and Bmi1 suppression ESCC cells reduced the tumor cell growth in independent-anchorage assay. According to the basis of this study, we found the ZAK potential inhibitors for ESCC treatments using the computer simulation from the FDA-approved drug database and two drugs significantly suppressed ESCC cells growing. Further we develop the new inhibitor form driven original inhibitors to treat ESCC patients through ZAK inhibition. It is great clinical importance to further investigate the molecular mechanism of ESCC patient therapy and find valuable early diagnostic markers with high specificity and sensitivity as well as novel therapeutic target.

ZAK激酶是混合谱系激酶家族（MLKs）中的一员；而MLKs被当作是心脏病、感染和一些癌症的潜在靶点。然而，ZAK在肿瘤发生过程中的生理功能和小分子抑制剂还未被发现。我们的前期结果表明，与正常的组织或者细胞相比，ZAK在ESCC中的表达水平显著增高。同时相比野生型细胞，ZAK基因敲减细胞的克隆形成能力受到了显著的抑制。此外，ZAK可直接结合Polycomb蛋白家族中的Bmi1蛋白，抑制Bmi1的活性，进而抑制ESCC肿瘤细胞的生长。通过计算机模拟，我们从FDA批准的药物数据库中筛选到了2种可以显著抑制ESCC细胞生长的药物，并且计划在这两种药物的基础上开发出新的ZAK抑制剂。本课题在揭示食管鳞癌发病的分子机制，寻找高特异性与灵敏性的早期诊断标记物和新治疗靶点方面具有重要的临床价值。

食管癌是世界上最主要的恶性肿瘤之一，也是引起癌症相关死亡的第六大主要原因。食管鳞癌是我国食管癌的主要类型，其发生率和死亡率逐年增加，是我国公共卫生的一个重大难题，了解食管鳞癌的发生发展机制是目前亟待解决的问题。ZAK激酶是混合谱系激酶家族（MLKs）中的一员，MLKs被当作是心脏病、感染和一些癌症的潜在治疗靶点。然而，ZAK在肿瘤发生过程中的生理功能和小分子抑制剂还未被发现。我们的前期结果表明，ZAK在食管鳞癌肿瘤组织和细胞系中的表达水平显著增高。ZAK蛋白水平的上调/下调可显著促进/抑制食管鳞癌细胞的生长。此外，ZAK可直接结合Polycomb蛋白家族中的BMI1蛋白，并对其进行磷酸化修饰，ZAK对BMI1的磷酸化修饰可促进ESCC细胞生长，并调节BMI1的活性，进而促进ESCC肿瘤细胞的生长。通过计算机模拟和激酶实验，我们从FDA批准的药物数据库中筛选到了ZAK的小分子抑制剂帕罗西汀，帕罗西汀可以在体外和体内显著抑制食管鳞癌生长。总之，我们发现首次发现ZAK在食管鳞癌中发挥促癌作用，BMI1作为ZAK的下游，被磷酸化修饰后可促进食管鳞癌细胞的生长。ZAK作为治疗靶点，其小分子抑制剂帕罗西汀在体外和体内抑制食管鳞癌生长。本课题对于揭示食管鳞癌发展的分子机制，以及作为治疗靶点为后期的相关抗癌药物的研发提供一定理论依据。

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