TGF-β通路在ACTH腺瘤发生、发展过程中的作用及其机制的实验研究

项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31000498
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    19.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0907.认知心理学
  • 结题年份:
    2013
  • 批准年份:
    2010
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

ACTH腺瘤发生、发展的机制仍不清楚,导致临床疗效难以进一步提高。我们在前期研究中发现该腺瘤中存在TGF-β信号通路的下调,而该通路的异常参与多种人类肿瘤的发生、发展,因此我们推断该通路抑制肿瘤生长的能力下降可能在ACTH腺瘤发生、发展的过程中发挥重要作用,查阅国内外文献没有发现这方面的研究。本研究将通过构建表达SMAD3的腺病毒载体体外转染ACTH腺瘤细胞,上调SMAD蛋白表达,观察能否恢复TGF-β信号通路对ACTH腺瘤的抑制作用。同时在体外试验中研究MAPK通路与TGF通路的相互作用,并关注ACTH腺瘤中TGF-β受体及SMAD基因突变对TGF-β通路的影响。本课题将初步揭示TGF-β通路在ACTH腺瘤发生、发展过程中的作用和地位,为新的临床治疗靶点的选择提供实验基础和理论依据。

结项摘要

课题组在前期研究中发现TGF-β信号通路在ACTH腺瘤中低表达,本次研究重点关注TGF-β信号通路关键蛋白Smad3在ACTH腺瘤的发生、发展的过程中的作用,在体外实验中,通过上调和下调Smad3蛋白表达,观察TGF-β信号通路对ACTH腺瘤的作用,同时研究MAPK通路与TGF通路的相互作用,并关注ACTH腺瘤中TGF-β受体及Smad基因突变对TGF-β通路的影响。 . 研究发现:1) Smad3蛋白在ACTH腺瘤中明显低表达,且主要在细胞核中表达,而Smad3在正常垂体多数细胞中具有表达,主要位于细胞质,少部分位于细胞核。Smad3d的下调导致TGF-β信号通路抑制肿瘤生长的能力下降,起到促进ACTH腺瘤发生、发展的作用。而蛋白表达位置的变化主要是因为Smad3在肿瘤中的低表达,而这部分低表达的蛋白要到核内发挥作用,故肿瘤细胞Smad3的表达多位于细胞核内。2)Smad3基因真核表达载体p3×FLAG-CMV-Smad3和SiRNA转染 AtT20细胞,建立高表达和低表达Smad3的模型,结果显示高表达和低表达Smad3均可抑制ACTH的分泌。高表达和低表达Smad3的AtT20细胞ACTH的分泌均减低,提示Smad3虽然在ACTH腺瘤表达降低,但对于维持细胞正常生理活动仍有重要的作用,进一步抑制Smad3会抑制肿瘤细胞的增殖和ACTH的释放。3)p38和ERK1/2在肿瘤标本中表达增高,磷酸化ERK1/2表达增高,体外试验中,ERK1/2抑制剂U0126在体外试验中抑制AtT20细胞增殖和ACTH释放,同时检测到Smad4表达增高。表明TGF-β-Smads和ERK1/2两条通路的异常表达且之间存在相互关联,在ACTh腺瘤的发生、发展及转移过程中起重要作用。4)ACTH腺瘤中没有恶性肿瘤中常见的TGF-β-II受体及SMAD2、4基因突变。5) Smad3 和 p-Smad3蛋白在无功能垂体腺瘤(NFPA)中低表达,Smad7 mRNA在NFPA中高表达,表达水平与肿瘤体积和侵袭程度相关。表明TGF-β通路在NFPA进展过程中中有着重要的作用。. 总之,本课题初步揭示了TGF-β通路在ACTH腺瘤和NFPA发生、发展过程中有着重要的作用,为新的临床治疗靶点的选择提供了实验基础和理论依据。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Effects of estrogen receptor antagonist on biological behavior and expression of growth factors in the prolactinoma MMQ cell line
雌激素受体拮抗剂对催乳素瘤MMQ细胞生物学行为及生长因子表达的影响
  • DOI:
    10.1007/s11060-010-0326-2
  • 发表时间:
    2011-04-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF NEURO-ONCOLOGY
  • 影响因子:
    3.9
  • 作者:
    Lv, Hongtao;Li, Chuzhong;Zhang, Yazhuo
  • 通讯作者:
    Zhang, Yazhuo
Effects of the estrogen receptor antagonist fulvestrant on F344 rat prolactinoma models
雌激素受体拮抗剂氟维司群对F344大鼠泌乳素瘤模型的影响
  • DOI:
    10.1007/s11060-013-1351-8
  • 发表时间:
    2014-02-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF NEURO-ONCOLOGY
  • 影响因子:
    3.9
  • 作者:
    Cao, Lei;Gao, Hua;Zhang, Yazhuo
  • 通讯作者:
    Zhang, Yazhuo
共 2 条
  • 1
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    刘潜
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  • 作者:
    李储忠;桂松柏;刘方军;张亚卓;LI Chu-zhong1,GUI Song-bai1,LIU Fang-jun2,ZHANG Ya;2 Neurosurgical Department of Sanbo Brain Institut
  • 通讯作者:
    2 Neurosurgical Department of Sanbo Brain Institut
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  • 通讯作者:
    张亚卓
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  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    刘潜;高华;张亚卓;刘春晖;姚晓辉;李储忠
  • 通讯作者:
    李储忠
共 7 条
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