肾康丸通过原癌基因AEG-1调控AEG-1/PTEN泛素化降解通路抑制糖尿病肾病足细胞骨架重构的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81873346
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    59.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3116.中医老年病学
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The podocyte cytoskeletal remodeling is the molecular basis of podocyte injury which plays a pivotal role in the development of diabetic nephropathy (DN), but the underlying mechanism is still unclear. Under the support of the National Natural Science Foundation of China, a series of studies of us show that astrocyte elevated gene-1(AEG-1), a oncogene is overexpressed in podocyte of DN and may induce podocyte cytoskeletal remodeling by promoting ubiquitin degradation of the tumor suppressor phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten (PTEN). There still no relevant data have been found so far. This effect of AEG-1 may inhibited by the traditional Chinese medicine Shenkang pill, which developed for the treatment of DN by us and has obtained the certificate of national invention patent. We hypothesize that AEG-1 play a critical role in the pathogenesis of DN by promoting podocyte cytoskeletal remodeling via AEG-1/PTEN ubiquitination degradation pathway. And that Shenkang pill exerts DN renal protective effect by inhibiting AEG-1 and regulating AEG-1/PTEN ubiquitination degradation pathway to inhibit podocyte cytoskeletal remodeling. There we view AEG-1 as an entry point of this project and study the effects of Shenkang pill on the AEG-1 induced podocyte cytoskeletal remodeling via the AEG-1/PTEN ubiquitination degradation pathway, using co-immunoprecipitation, ultrasound-mediated gene transfer, magnetic bead perfusion for glomerular isolation, both in vivo and in vitro. Our results are expected to elucidate a new mechanism of Shenkang pill for the treatment of DN, establish a new target for DN treatment, and reveal a new pathway of podocyte injury in DN.
足细胞骨架重构是糖尿病肾病(DN)的关键致病原因足细胞损伤的分子基础,但发生机制未明。在国家自然科学基金资助下,项目组的系列研究发现DN足细胞中高表达的原癌基因AEG-1可能通过促进抑癌因子PTEN泛素化降解诱导足细胞骨架重构而参与DN发生发展,迄今未见相关报道;自主组方治疗DN的中药肾康丸(已获国家发明专利)可能抑制AEG-1的这一作用。推测:AEG-1通过促进PTEN泛素化降解诱导DN足细胞骨架重构导致足细胞损伤而致病;肾康丸通过抑制AEG-1调控AEG-1/PTEN泛素化降解通路抑制足细胞骨架重构而发挥DN肾保护作用。本项目拟以AEG-1为切入点,采用超声微泡基因转移、磁珠灌注法分离肾小球等方法,从体内外两方面研究肾康丸对AEG-1促进PTEN泛素化降解诱导DN足细胞骨架重构的影响。研究结果有望阐明一种肾康丸治疗DN的新机制,确立一个DN治疗的新靶点,揭示一条DN足细胞损伤的新通路。

结项摘要

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)发病率日益增高、发病机制复杂、治疗棘手、预后差、危害大。在国家自然科学基金资助下(81072848、81673792),本项目组的前期系列研究发现DN足细胞中高表达的原癌基因 astrocyte elevated gene-1(AEG-1)可能通过促进抑癌因子phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten(PTEN)泛素化降解诱导足细胞骨架重构而参与DN发生发展,自主组方治疗DN的中药肾康丸可能抑制AEG-1的这一作用。. 本项目以2型DN自发性模型db/db小鼠、STZ小鼠为动物模型,以足细胞、肾小管上皮细胞等肾脏固有细胞为细胞模型,采用超声微泡基因转移、磁珠灌注法分离肾小球、免疫印迹、免疫组化、PCR、Pull down等方法,在体内外研究:(1)肾康丸及其组方中重要有效成分山玉兰的根皮提取物衍生物MCL(自主合成)对 AEG-1 调控 AEG-1/PTEN 泛素化降解通路抑制 DN 足细胞骨架重构的影响;(2)circRNA-010383在DN肾脏纤维化中的调控作用;(3)FOXO3a在DN环境下氧化应激介导的足细胞损伤中的作用;(4)Brahma-related gene-1(BRG-1)在介导肾脏纤维化中的作用。.本项目的研究成果:(1)明确了 AEG-1 通过促进 PTEN 泛素化降解诱导 DN 足细胞骨架重构,揭示了 DN 新的发病机制和干预靶点;(2)阐明了肾康丸以及MCL通过AEG-1调控AEG-1/PTEN泛素化降解通路抑制DN足细胞骨架重构进而发挥其 DN 肾脏保护作用的分子机制,为今后进一步研发拥有自主知识产权的 DN 候选新药肾康丸及MCL提供了扎实的实验基础和理论依据;(3)发现了circRNA-010383在DN肾脏纤维化中的重要负性调控作用以及FOXO3a在DN环境下氧化应激介导的足细胞损伤中的重要作用,丰富了DN新的发病机制研究,为进一步深化肾康丸及MCL的DN调控机制研究提供了新的线索;(4)拓展研究发现BRG-1是介导肾脏纤维化的关键蛋白之一,为进一步探索肾脏纤维化的发病机制提供了新的研究线索和干预靶点。

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
替米沙坦抑制单侧输尿管梗阻小鼠肾脏Mtdh表达而减轻肾脏纤维化
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    南方医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    彭芬芬;李红瑜;尹柏辉;王育娴;陈毅华;许兆忠;罗丛伟;龙海波
  • 通讯作者:
    龙海波
基于肾纤维化机制的药物临床研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中华肾病研究电子杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    罗丛伟;何晓洋;彭芬芬;王育娴;陈毅华;龙海波
  • 通讯作者:
    龙海波
circRNA_010383 Acts as a Sponge for miR-135a and its Downregulated Expression Contributes to Renal Fibrosis in Diabetic Nephropathy.
circRNA_010383 作为 miR-135a 的海绵,其表达下调导致糖尿病肾病的肾纤维化
  • DOI:
    10.2337/db200203
  • 发表时间:
    2020-11-17
  • 期刊:
    Diabetes
  • 影响因子:
    7.7
  • 作者:
    Peng, Fenfen;Gong, Wangqiu;Long, Haibo
  • 通讯作者:
    Long, Haibo
[Interaction between necroptosis and apoptosis in MC3T3-E1 cell death induced by dexamethasone].
  • DOI:
    10.12122/j.issn.1673-4254.2019.09.05
  • 发表时间:
    2019-09-30
  • 期刊:
    Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Feng, Min;Zhang, Ruirui;Qiang, Hui
  • 通讯作者:
    Qiang, Hui
Micheliolide Attenuates Lipopolysaccharide-Induced Inflammation by Modulating the mROS/NF-κB/NLRP3 Axis in Renal Tubular Epithelial Cells
Micheliolide 通过调节肾小管上皮细胞中的 mROS/NF-κB/NLRP3 轴来减轻脂多糖诱导的炎症
  • DOI:
    10.1155/2020/3934769
  • 发表时间:
    2020-08-17
  • 期刊:
    MEDIATORS OF INFLAMMATION
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Lei, Xianghong;Li, Shuting;Long, Haibo
  • 通讯作者:
    Long, Haibo

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其他文献

高Al新型Co-Al-W 基高温合金热处理 过程中微观组织演变
  • DOI:
    10.13251/j.issn.0254-6051.2016.07.001
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    金属热处理
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    陈艳辉;薛飞;龙海波;毛圣成
  • 通讯作者:
    毛圣成
工艺参数对电沉积制备铝镁合金的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    表面技术
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    阚洪敏;祝跚珊;冯筱珺;张宁;王晓阳;龙海波
  • 通讯作者:
    龙海波
基于过氧化钛酸与非离子表面活性剂软模板法制备介孔二氧化钛
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    人工晶体学报
  • 影响因子:
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  • 作者:
    王伟;龙海波;单炜军;茹红强
  • 通讯作者:
    茹红强
小白菊内酯对核转录因子B的抑制作用及相关动物模型研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
    中国药房
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    龙海波
  • 通讯作者:
    龙海波
马铃薯腐烂茎线虫L型半胱氨酸蛋白酶新基因(Dd-cpl-1)的克隆与序列分析
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    生物工程学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    孙建华;黄文坤;彭德良;王高峰;彭焕;龙海波
  • 通讯作者:
    龙海波

其他文献

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龙海波的其他基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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