特异性bFGF拮抗剂抑制视网膜新生血管的机制研究

Retinal neovascular disease, is the most serious worldwide ocular disease causing blind. Anti-VEGF drugs significantly improved the visual acuity of the patients and reduced the blindness rate. But the long-term use of anti-VEGF drugs that predispose patients to produce drug resistance, the reason is compensatory up-regulation of bFGF. bFGF is an important angiogenic factors, responsible for coordinating the expression and signal transduction of other growth factors. Little has been known about the role of bFGF in retinal neovascularization. Our previous work has filtered to a specific bFGF antagonists P7, and proved it can inhibit the proliferation and migration of human retinal microvascular endothelial cells (HRCEC) stimulated by bFGF. In this project we will study the mechanism of P7 inhibiting HRCEC angiogenesis stimulated by bFGF, and further investigate the mechanism of P7 and anti-VEGF drugs combination therapy on retinal neovascularization in OIR mice model. Our study will be helpful to systematically clarify bFGF role in retinal angiogenesis and reveal the benefits of anti-VEGF and anti-bFGF combination therapy in retinal angiogenesis disease, providing new ideas for clinical retinal vascular disease treatment.

视网膜新生血管性疾病，是世界范围内最严重的致盲眼病。抗VEGF的药物能显著地改善眼部血管新生性疾病患者的视力并降低致盲率。但长期使用抗VEGF药物易使患者产生药物抵抗，其原因是bFGF出现代偿性上调。bFGF是一种重要的促血管生成因子，负责协调其他生长因子的表达和信号传导。目前对bFGF在视网膜血管新生中发挥的作用尚缺乏系统深入的研究。前期的工作中，我们筛选到一种特异性bFGF拮抗剂P7，并证明P7能抑制bFGF刺激下人视网膜微血管内皮细胞（HRCEC）的增殖和迁移。本项目在此基础上研究P7抑制bFGF刺激下HRCEC的血管生成机制，并进一步考察P7与抗VEGF药物在抑制OIR小鼠视网膜血管新生中的协同作用。我们的研究将有助于系统地阐明bFGF在视网膜血管新生中的作用机制并揭示抗VEGF和抗bFGF的联合治疗在视网膜血管新生疾病中的作用和意义，为临床治疗视网膜新生血管病提供新的用药思路。

视网膜新生血管性疾病，是世界范围内最严重的致盲眼病。抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的药物能显著地改善眼部血管新生性疾病患者的视力并降低致盲率。但长期使用抗VEGF药物易使患者产生药物抵抗，其原因是碱性成纤维细胞生长因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)出现代偿性上调。bFGF是一种重要的促血管生成因子，负责协调其他生长因子的表达和信号传导。本项目利用NS0细胞系构建FGFR1-Fc融合蛋白，其由FGFR1受体胞外区D2和D3部分加载人IgG抗体恒定区的Fc片段构成。FGFR1-Fc可能具有可竞争性阻断bFGF/FGFR1相互作用的功能。本项目的研究表明，FGFR1-Fc在细胞层面通过下调MAPKs的活化、阻止细胞周期、可竞争性阻断bFGF/FGFR1相互作用降低细胞对bFGF的内化作用来抑制人视网膜微血管内皮细胞(human retinal capillary endothelial cell，HRCEC)增殖； FGFR1-Fc通过抑制STAT3信号通路并下调VEGF、MMP-2和MMP-9等促血管生成因子表达抑制bFGF刺激的血管生成。在氧诱导产生的视网膜新生血管形成(oxygen-induced retinopathy，OIR)小鼠模型中，FGFR1-Fc能够通过降低视网膜组织中VEGF、MMP-2和MMP-9的mRNA水平，减少突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核数，减少视网膜的新生血管和缺血灌注面积，并与抗VEGF药物具有协同作用。蛋白质组学的研究发现联合用药下调了OIR小鼠视网膜中碳水化合物代谢、细胞结构和运动性、蛋白质代谢和细胞信号转导相关蛋白，显著降低了晶状体蛋白家族和氧调节蛋白ORP150。利用siRNA敲减ORP150基因，发现ORP150在OIR小鼠视网膜中表达下调，并改善视网膜缺血灌注现象。进一步的研究表明bFGF可能通过AKT途径调控ORP150调节VEGF等血管生成相关蛋白的表达从而促进血管新生，提示ORP150可能是联合用药的关键靶点。本研究揭示了抗VEGF和抗bFGF的联合治疗对视网膜血管新生疾病的作用和意义，为临床治疗眼部新生血管病提供新的用药思路。

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