转录因子DEC1在钙蛋白酶介导的肺纤维化上皮-间质转化中的作用及分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81870057
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    程真顺
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H0108.间质性肺疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a disease of unknown pathogenesis. However, Epithelial-mesenchymal transformation (EMT), the essential source of fibroblast, is considered to play important role in the pathogenesis of IPF. It was found that transcription factor DEC1 can regulate EMT in cancer cell through inhibiting the cell adhesion. In our previous study, we found increased DEC1 expression in both lung tissue of patient with IPF and murine model of pulmonary fibrosis. In addition, we found decreased DEC1 expression when inhibiting the TGFβ1-calpain pathway. Basing on database, DEC1 may regulate the epithelial cell adhesion genes via binding some potential sites. Thus, we hypothesized that DEC1 may be the downstream of TGFβ1-calpain to promote EMT and lung fibrosis through inhibiting the transcription of epithelial cell adhesion gene. We plan to investigate the effects of DEC1 on EMT in lung fibrosis by clinical study and animal experiment as well as cell culture experiment in vitro. We plan to further confirm the specific binding sites on which DEC1 regulate target genes to provide theory evidence for the targeting therapy of IPF.
特发性肺纤维化（IPF）发病机制尚不清楚，上皮-间质转化（EMT）是肺成纤维细胞重要来源。研究表明转录因子DEC1通过抑制细胞粘附蛋白的表达，参与了肿瘤细胞EMT的发生。我们前期研究发现DEC1在人特发性肺纤维化患者及肺纤维化小鼠模型的肺组织中表达上调，且抑制TGFβ1-calpain通路可以改善肺纤维化并下调DEC1表达水平。我们利用生物信息学分析提示DEC1在主要的上皮细胞粘附蛋白基因中存在特异性结合位点。因此，我们假设“DEC1可能作为TGFβ1-calpain的下游信号，通过抑制下游基因的转录水平，促进肺泡II型上皮细胞EMT的发生”。本研究拟从临床、动物、细胞水平探讨DEC1在肺纤维化EMT中的作用及上下游机制，进一步在分子水平找到DEC1与下游靶基因的结合位点，为今后研发IPF治疗靶点提供理论依据。

结项摘要

特发性肺纤维化（IPF）是一种不明病因的致命性肺纤维化疾病。目前IPF的发病机制尚未明确。在肺纤维化中发挥重要作用的肌成纤维细胞的来源之一被认为是上皮-间质转化（EMT）。前期研究证实博来霉素（BLM）构建的小鼠肺纤维化模型中发生EMT。有文献报道分化型胚胎软骨发育基因1（DEC1）过表达可诱导肝癌细胞EMT的发生。另有研究表明DEC1在人成骨肉瘤细胞（Saos-2）中可调控PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路。因此，本研究建立体内及体外肺纤维化模型，探讨DEC1和PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路是否参与且调控肺纤维化，并进一步明确这两者是否有关联。我们进一步研究发现：.1. IPF及小鼠肺纤维化肺组织中DEC1高表达；.2. Dec1基因敲除可减轻BLM诱导的小鼠肺纤维化；.3. DEC1基因缺乏可抑制小鼠肺组织和肺上皮细胞中的EMT过程，且DEC1过表达可诱导肺上皮细胞发生EMT，综合上述部分结果，研究表明DEC1可能通过调控EMT从而影响肺纤维化；.4. DEC1基因缺乏可抑制小鼠肺组织和肺上皮细胞中的PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路；DEC1过表达可激活肺上皮细胞中的PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路；PI3K/AKT抑制剂LY294002和 Wnt/β-catenin抑制剂XAV-939可减轻小鼠肺纤维化并抑制肺组织中的EMT过程，且可抑制DEC1过表达诱导的体外EMT，综合上述部分结果，研究表明DEC1可调节PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路，抑制该信号通路可能通过抑制EMT从而减轻肺纤维化。. 综上，我们的研究结果表明：DEC1可能通过调节PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路来调控EMT，进而参与肺纤维化的发生和发展，因此DEC1可能是IPF未来的治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of the ERK1/2-ubiquitous calpains pathway attenuates experimental pulmonary fibrosis in vivo and in vitro
抑制 ERK1/2 普遍存在的钙蛋白酶途径可减轻体内和体外实验性肺纤维化
  • DOI：
    10.1016/j.yexcr.2020.111886
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zou Menglin;Zhang Guqin;Zou Jingfeng;Liu Yuan;Liu Bing;Hu Xingxing;Cheng Zhenshun
  • 通讯作者：
    Cheng Zhenshun
Latent Transforming Growth Factor-β Binding Protein-2 Regulates Lung Fibroblast-to-Myofibroblast Differentiation in Pulmonary Fibrosis via NF-κB Signaling.
潜在转化生长因子-β 结合蛋白-2 通过 NF-κ B 信号传导调节肺纤维化中肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化
  • DOI：
    10.3389/fphar.2021.788714
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zou M;Zou J;Hu X;Zheng W;Zhang M;Cheng Z
  • 通讯作者：
    Cheng Z
Dec1 Deficiency Ameliorates Pulmonary Fibrosis Through the PI3K/AKT/GSK-3β/β-Catenin Integrated Signaling Pathway.
Dec1 缺陷通过 PI3K/AKT/GSK-3β/β-Catenin 集成信号通路改善肺纤维化
  • DOI：
    10.3389/fphar.2022.829673
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Hu X;Zou M;Ni L;Zhang M;Zheng W;Liu B;Cheng Z
  • 通讯作者：
    Cheng Z
Plasma IL-36α and IL-36γ as Potential Biomarkers in Interstitial Lung Disease Associated with Rheumatoid Arthritis: a Pilot Study in the Chinese Population
血浆 IL-36α 和 IL-36γ 作为类风湿性关节炎相关间质性肺病的潜在生物标志物：中国人群的初步研究
  • DOI：
    10.1007/s10753-022-01733-x
  • 发表时间：
    2022-08
  • 期刊：
    Inflammation
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Weishuai Zheng;Xingxing Hu;Menglin Zou;Nie Hu;Weiwei Song;Rui Wang;Ying Liu;Qinhui Hou;Yuan Liu;Xiaoqi Chen;Zhenshun Cheng
  • 通讯作者：
    Zhenshun Cheng

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其他文献

ERK1/2信号通过钙蛋白酶调控CTGF参与肺纤维化的形成
  • DOI：
    10.14188/j.1671-8852
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  • 期刊：
    武汉大学学报(医学版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邹梦林;胡星星;张铭杨;程真顺
  • 通讯作者：
    程真顺
钙蛋白酶通过调控蛋白激酶B参与肺纤维化的形成
  • DOI：
    10.14188/j.1671-8852.2018.0292
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    武汉大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘媛;程真顺;刘冰;邹靖锋;邹梦林
  • 通讯作者：
    邹梦林

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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