LncRNA HOXA-AS2调控帕金森病小胶质细胞极化的机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81801254
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
21.0万
负责人：
杨晓东
依托单位：
上海交通大学
学科分类：
H0912.神经退行性变及相关疾病
结题年份：
2021
批准年份：
2018
项目状态：
已结题
起止时间：
2019-01-01 至2021-12-31

项目参与者：
马飞月；周海燕；应薇娜；张平辰；田沃土；
关键词：
小胶质细胞极化长链非编码RNA PGC-1α 炎症帕金森病

项目摘要

Neuroinflammation mediated by imbalance of microglia polarization plays an important role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD), however, the mechanism is still unclear. Our previous work found PGC-1α was down-regulated in conditions of neuroinflammatory injury and PGC-1α played a role in the regulation of microglia M1/M2 polarization. We also found PGC-1α was decreased in peripheral blood leukocytes of PD patients. To characterize the underlying mechanism of PGC-1α abnormalities in microglia polarization, our previous studies found that 1) LncRNA HOXA-AS2 was upregulated in PD patients and M1-polarized microglia. 2) LncRNA HOXA-AS2 interference in microglia promoted PGC-1α expression and alleviated LPS-induced inflammatory response. Therefore, we present a hypothesis that lncRNA HOXA-AS2 may regulate microglia polarization via histone modifcation of PGC-1α or bind to PGC-1α directly to modulate the transcription of PGC-1α. We intend to explore this issue by investigating the lncRNA involved in PD microglia polarization and its mechanism. This research may shed light on the potential treatment of PD.

小胶质细胞极化状态失衡介导的神经炎症反应在PD发病过程中有着重要作用，但调控机制还不清楚。我们前期发现炎症过程中PGC-1α表达受到抑制，并参与小胶质细胞极化；PD患者外周血中PGC-1α表达降低。为了明确小胶质细胞极化过程中PGC-1α表达降低的机制，前期预实验表明：1）lncRNAHOXA-AS2在PD患者和细胞炎症模型中表达增多；2）抑制lncRNAHOXA-AS2可以增加PGC-1α表达，减轻炎症反应。但lncRNAHOXA-AS2调控PGC-1α的机制及其在小胶质细胞极化中的作用尚不清楚。基于此，我们提出：小胶质细胞极化过程中，lncRNAHOXA-AS2一方面可能调控PGC-1α组蛋白甲基化水平，另一方面可能直接作用于PGC-1α，调控PGC-1α转录，在小胶质细胞极化中发挥作用。本课题拟探究与PD小胶质细胞极化相关的lncRNA及其作用机制，为PD的治疗提供新的策略和靶点。

结项摘要

背景：小胶质细胞极化状态失衡介导的神经炎症反应在帕金森病（PD）发病过程中有着重要作用，但调控机制还不清楚。小胶质细胞具有可塑性，在受到不同的刺激后，可以表现为促炎M1型和抗炎M2型的双重极化状态。抑制M1型小胶质细胞的激活，同时促进M2型小胶质细胞的活化，是治疗神经炎症相关疾病的一种有效办法。长链非编码RNAs（lncRNAs）在神经退行性疾病的发病中发挥重要作用，但其在PD小胶质细胞极化中的作用知之甚少。.研究内容：我们使用lncRNA芯片分析了PD患者与健康对照外周血单核细胞（PBMCs）中lncRNAs的表达情况，筛选出与小胶质细胞极化相关的lncRNA HOXA-AS2。通过体外和体内实验，用RT-qPCR方法检测lncRNA HOXA-AS2表达水平和细胞因子及小胶质细胞标记物的mRNA水平。通过RIP和ChIP实验进一步探究了lncRNA HOXA-AS2调节小胶质细胞极化的潜在机制。.结果：我们发现（1）lncRNA HOXA-AS2在PD患者的PBMCs中表达明显增高，并与过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1 α （PGC-1α）的表达呈负相关。（2）通过进一步大样本临床验证，我们发现外周血lncRNA HOXA-AS2与PGC-1α组成的联合诊断标志物可以很好的区分PD与健康对照。（3）抑制lncRNA HOXA-AS2，通过增加PGC-1α的表达，进而抑制M1型小胶质细胞的激活，同时促进M2型小胶质细胞的活化，发挥抗炎保护作用。（4）机制研究表明，HOXA-AS2可以直接与PRC2复合物相互作用，进而调控PGC-1α启动子区组蛋白甲基化程度。.结论：我们的研究结果表明，lncRNA HOXA-AS2通过与PRC2复合物相互作用，通过表观遗传调控PGC-1α来调控小胶质细胞极化，促进神经炎症。HOXA-AS2可能是PD的一个潜在治疗靶点。