苯基噁唑类化合物通过TRBP调控microRNA生物合成抑制肝癌转移的化学生物学研究

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基本信息

  • 批准号：
    21672207
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    王飞
  • 依托单位：
    中国科学院成都生物研究所
  • 学科分类：
    B0701.生物体系分子探针
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

MicroRNA (miRNA) plays a key role in the occurrence of cancer metastasis, which makes regulation of miRNA biogenesis an important strategy to treat metastatic cancers including hepatocellular carcinoma (HCC). However, the mechanism of TRBP (trans-activation response element RNA-binding protein) in the regulation of miRNA biogenesis is still unclear, which limits our understanding of the function of miRNA isoforms (iso-miRNAs) with different length. Previously we identified benzyl oxazoles 3b as a first inhibitor of TRBP to inhibit the biogenesis of canonical miRNAs. In this study we will use 3b as a probe to study its structure-activity relationship to increase its activity and specificity in targeting TRBP; clarify the binding mode of 3b on TRBP by X-ray crystallographic analysis of 3b-TRBP complex; study the effects of TRBP on its binding with pre-miRNA, on the function of Dicer and Argonaute 2, and on the allosteric regulation of Dicer respectively to elucidate the mechanism of TRBP in regulating the expression of canonical miRNAs and iso-miRNAs; elucidate the function and mechanism of TRBP and iso-miRNAs on epithelial–mesenchymal transition-induced HCC metastasis. The purpose of this study is to reveal the new mechanism of TRBP in the regulation of miRNA biogenesis and iso-miRNA function in HCC metastasis, and provide new strategies for the diagnosis and treatment of HCC
微小RNA（miRNA）在肿瘤发生恶性转移中发挥重要作用，调控其生物合成是治疗肝癌等疾病的重要途径。对TRBP（转录响应元件RNA结合蛋白）介导的miRNA生物合成机制了解有限，制约了对miRNA亚型功能的认识。我们前期发现了第一个TRBP的化学小分子抑制剂-苯基噁唑类化合物3b。因此，本课题拟通过构效关系研究，提高3b靶向TRBP的特异性及活性；通过测定3b与TRBP复合物晶体结构等方法明确3b与TRBP的结合方式；通过对TRBP与pre-miRNA的结合，对Dicer和Argonaute 2功能的影响，以及对Dicer的变构调控等方面的研究，阐明TRBP调控miRNA生物合成的作用机制；研究TRBP对肝癌上皮-间质转化的影响及miRNA亚型在肝癌EMT转化中的功能和作用机制。旨在阐明TRBP调控miRNA生物合成的新机制、miRNA亚型在肝癌转移中的功能，提供肝癌诊断和治疗的新策略。

结项摘要

微小RNA（miRNA）在肿瘤发生恶性转移中发挥重要作用，调控其生物合成是治疗肝癌等疾病的重要途径。对TRBP（转录响应元件RNA结合蛋白）介导的miRNA生物合成机制了解有限，制约了对miRNA亚型功能的认识。我们通过研究发现苯基噁唑类小分子3b能广泛抑制包括miR-21在内的onco-miRs的表达，恢复miR-21靶蛋白的表达，从而抑制HCC细胞的增殖和上皮-间质转化(EMT)介导的肿瘤转移。机制上，3b可以与TRBP蛋白结合，其亲和性（KD～10 nM）远高于唯一的TRBP小分子激动剂enoxacin (KD～12.56 μM)，随后改变Dicer的活性和成熟miRNA的产生。3b影响了miRNA合成的精准性，改变了HCC细胞中的miRNA组和蛋白质组，并在两个原位肝癌小鼠模型中抑制了HCC的生长和转移。临床肝癌组织样本分析表明TRBP高表达与HCC患者的肿瘤发展和不良预后相关。这些揭示了TRBP在HCC肿瘤发生中未被认识的功能，支持3b作为HCC治疗的潜在治疗药物。我们进一步阐明了3b调控miRNA生物合成的构效关系，优化了3b的成药性。我们也发现了天然产物gomisin M1也具有调控miRNA生物合成的作用。进一步的研究表明，虽然该化合物与3b具有抗HCC增殖和转移的作用，其细胞内作用靶点同为TRBP，但是其作用机制与3b不同，例如增加了miR-21的表达，对EMT没有影响，而与被认为是TRBP激动剂的小分子药物enoxacin 更为类似，但其与TRBP的亲和性更好（KD～8.06 μM）。并通过结构优化获得了活性更好的化合物，从而为开发新型TRBP化学小分子调节剂奠定了基础。以上成果发现了目前世界上活性最好的TRBP小分子调节剂，阐明了TRBP调控miRNA生物合成的新机制，发现了TRBP通过调控miRNA参与肝癌转移中的功能，为肝癌诊断和治疗提供了新的策略。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
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专利数量（1）
6-Hydroxy-3-O-methyl-kaempferol 6-O-glucopyranoside potentiates the anti-proliferative effect of interferon alpha/beta by promoting activation of the JAK/STAT signaling by inhibiting SOCS3 in hepatocellular carcinoma cells
6-Hydroxy-3-O-methyl-kaempferol 6-O-glucopyranoside 通过抑制肝细胞癌细胞中的 SOCS3 来促进 JAK/STAT 信号传导的激活，从而增强干扰素 α/β 的抗增殖作用
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2017.10.004
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Toxicology and Applied Pharmacology
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Wonganan Orawan;He Yu-jiao;Shen Xiao-fei;Wongkrajang Kanjana;Suksamrarn Apichart;Zhang Guo-lin;Wang Fei
  • 通讯作者：
    Wang Fei
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    Liu De-ming;Yang Dong;Meng Xian-li
  • 通讯作者：
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  • DOI：
    10.1021/acs.organomet.7b00897
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    Organometallics
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Gong Guidong;Cao Yuan;Wang Fei;Zhao Gang
  • 通讯作者：
    Zhao Gang
4,6-Substituted-1 H-Indazoles as potent IDO1/TDO dual inhibitors
4,6-取代-1 H-吲唑作为有效的 IDO1/TDO 双重抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2019.02.014
  • 发表时间：
    2019-03-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Yang, Lingling;Chen, Yang;Qian, Shan
  • 通讯作者：
    Qian, Shan
Salinomycin promotes T-cell proliferation by inhibiting the expression and enzymatic activity of immunosuppressive indoleamine-2,3-dioxygenase in human breast cancer cells
盐霉素通过抑制人乳腺癌细胞中免疫抑制性吲哚胺-2,3-双加氧酶的表达和酶活性来促进 T 细胞增殖
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2020.115203
  • 发表时间：
    2020-10-01
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Ebokaiwe, Azubuike Peter;Njoya, Emmanuel Mfotie;Wang, Fei
  • 通讯作者：
    Wang, Fei

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  • 通讯作者：
    张春玉

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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