线粒体自噬功能障碍在高龄供肝缺血再灌注损伤中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81600505
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    16.0万
  • 负责人：
    李洋
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0314.消化系统器官移植
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Hepatic ischemia reperfusion injury (HIRI) fundamentally influences the performance of aged liver grafts. Aging constitutes a significant risk factor for several diseases that are specifically associated with declining mitophagy. In our previous studies, we found that aging aggravated HIRI and mitophagy was negatively correlated to HIRI and Rapamycin could alleviate HIRI through activation of mitophagy. The impairment or dysfunction of mitophagy was a causal mechanism for the age-dependent HIRI. Therefore, we hypothesized that aging may cause inefficient removal of damaged mitochondrion and aggravate HIRI through impairing the key steps of mitophagy influx based on our previous findings. In our present study, to identify the central players and the mechanisms by which aging impairs mitophagy, the key proteins and pathways of mitopahgy will be compared between the young and old mice both in vitro and in vivo during HIRI. The results of our present study will provide new insights into the influence of aging in HIRI and facilitate its clinical application in evaluation and improvement of aged graft undergoing HIRI in liver transplantation.
高龄供肝对肝脏缺血-再灌注损伤(HIRI)耐受不足是造成其移植后功能障碍的主要原因之一。已有研究表明线粒体自噬功能障碍与衰老及高龄疾病发生密切相关。我们前期研究发现高龄组小鼠HIRI较低龄组明显加重，且损伤程度与线粒体自噬（Mitophagy）水平负相关，增强高龄组小鼠的线粒体自噬水平可明显减轻高龄肝脏HIRI。据此推测线粒体自噬功能减弱导致损伤线粒体清除障碍可能是高龄肝脏对HIRI耐受不足的关键。故本项目以线粒体自噬为切入点，以自噬潮关键步骤为研究重点，通过体内外实验比较不同年龄组小鼠肝脏在缺血再灌注损伤过程中线粒体自噬相关蛋白及信号通路改变，从线粒体自噬新视角筛选出影响HIRI程度的关键因子，来进一步明晰高龄供肝发生HIRI的机制，为高龄供肝质量评估及治疗靶点提供理论依据。

结项摘要

高龄供肝对肝脏缺血再灌注损伤（Hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）耐受不足是造成其移植后功能障碍的主要原因。研究表明线粒体自噬（Mitophagy）功能障碍与衰老及高龄疾病发生密切相关。我们研究发现年老组小鼠HIRI较年轻组明显加重，且损伤程度与线粒体自噬水平负相关，增强年老组小鼠线粒体自噬可降低HIRI。据此我们推测线粒体自噬功能减弱，导致损伤线粒体清除障碍是高龄小鼠对HIRI耐受不足的关键。本课题对比不同年龄组小鼠发生HIRI时自噬关键蛋白表达差异，发现年老组小鼠肝脏Parkin表达较年轻组明显下降。干扰L02细胞Parkin的表达，体外模拟缺血再灌注，证实Parkin表达下降导致线粒体自噬功能降低，细胞内活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）增多，从而加重细胞损伤。体外研究进一步发现Parkin表达与内质网应激反应蛋白Eif2α磷酸化水平呈正相关，体内实验同样证实年老组小鼠Eif2α磷酸化水平明显低于年轻组小鼠。缺血前对年老组小鼠使用Eif2α磷酸酶抑制剂Salubrinal，使Eif2α磷酸化水平增高可上调Parkin表达，增强线粒体自噬，减轻HIRI。心死亡肝移植供肝复流后2小时标本行Parkin免疫组化染色发现，供体年龄与Parkin表达呈负相关，Parkin低表达患者术后一周内谷草转氨酶峰值明显升高。上述结果提示Eif2α磷酸化水平降低导致Parkin表达下降，引起线粒体自噬功能障碍最终导致老年小鼠HIRI加重，Parkin可作为评估高龄供肝耐受HIRI的潜在指标。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Feasibility of laparoscopic isolated caudate lobe resection for rare hepatic mesenchymal neoplasms
腹腔镜孤立尾状叶切除术治疗罕见肝间叶肿瘤的可行性。
  • DOI：
    10.12998/wjcc.v7.i20.3194
  • 发表时间：
    2019-10-26
  • 期刊：
    WORLD JOURNAL OF CLINICAL CASES
  • 影响因子：
    1.1
  • 作者：
    Li, Yang;Zeng, Kai-Ning;Wang, Gen-Shu
  • 通讯作者：
    Wang, Gen-Shu

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其他文献

组织蛋白酶S与心血管疾病的相关性研究进展
  • DOI：
    10.16068/j.1000-1824.2017.02.026
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    延边大学医学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李洋;李香
  • 通讯作者：
    李香
烟草中异源表达番茄HQT基因对多酚物质合成的影响
  • DOI：
    10.13496/j.issn.1007-5119.2021.02.012
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国烟草科学
  • 影响因子：
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  • 作者：
    丁香玉;王鹏伟;储昭辉;赵翔宇;丁新华;李洋
  • 通讯作者：
    李洋
球团干燥过程的数学建模与数值模拟研究
  • DOI：
    10.13403/j.sjqt.2018.04.054
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    烧结球团
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李洋;李伯全;张西良;修晓波;陈彩俊;史玉坤;孙玥
  • 通讯作者：
    孙玥
组织蛋白酶S抑制剂影响小鼠缺血诱导的的血管新生的机制研究
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1000-3614.2018.04.019
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国循环杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李洋;朴颖;类延娜;成宪武;李香
  • 通讯作者：
    李香
基于HDH的沼液浓缩过程的厂级动态控制设计
  • DOI：
    10.16866/j.com.app.chem201901005
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    计算机与应用化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李想;李想;薄翠梅;薄翠梅;李俊;李俊;张广明;张广明;李洋;李洋;凌祥;凌祥
  • 通讯作者：
    凌祥

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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