SORL1基因多态性对海马结构和功能连接调控机制的多模态MRI研究

Late-onset AD (LOAD) has a strong genetic component. The sortilin-related receptor 1 (SORL1) gene is a genetic risk factor associated with LOAD and closely correlated with memory impairment. LOAD involves a disconnection syndrome, and disrupted hippocampal structural and functional connectivity has been reported in patients with early LOAD. However, the effect of SORL1 genetic polymorphisms on hippocampal structural and functional connectivity is not yet clear. Our previous research showed that SORL1 rs2070045 genetic polymorphisms affected functional connectivity density in young healthy adults. This study further intends to investigate the modulatory effect of SORL1 rs2070045 genetic polymorphisms and haplotypes at the SORL1 3' end on hippocampal structural and functional connectivity, and their relationship with episode memory by using multimodality MRI technology in healthy elders and LOAD patients. This project will help to understand the neural mechanism of SORL1 risk variant leading to memory impairment, and to establish genetic imaging phenotype of hippocampal structural and functional connectivity in healthy elders and LOAD patients, which may provide valuable clues for early identification, early intervention, and drug research for SORL1 risk allele carriers.

遗传因素在迟发型阿尔茨海默氏病（LOAD）发生中具有重要作用。分拣蛋白相关受体1基因（SORL1）是LOAD的风险基因，且与记忆功能障碍关系密切。LOAD是一种失连接综合征，在疾病早期即存在海马结构和功能失连接。然而，SORL1基因多态性对海马结构和功能连接的影响尚不清楚。申请人已发表的研究表明：SORL1 rs2070045多态性影响健康年轻人静息态脑功能连接密度。本项目在该前期工作基础上，拟利用多模态MRI成像技术系统研究SORL1 rs2070045多态性及3’端单倍型对健康老年人和LOAD患者海马结构和功能连接的调控机制，探索海马结构和功能连接改变与情景记忆损害的关系。本研究将有助于明确SORL1风险基因造成情景记忆损害的神经机制，有助于建立健康老年人和LOAD患者海马结构和功能连接的成像遗传表征，为SORL1风险基因携带者早期识别、早期干预及药物研发提供重要线索。

遗传因素在迟发型阿尔茨海默氏病（LOAD）发生中具有重要作用。分拣蛋白相关受体1基因（SORL1）是LOAD的重要风险基因之一。LOAD是一种失连接综合征，在疾病早期即存在海马结构和功能失连接。然而，SORL1基因多态性对海马结构和功能连接的影响尚不清楚。项目组对287例健康被试SORL1和APOE基因多态性对海马静息态功能连接的主效应和交互效应进行研究。结果发现：APOE风险基因携带者海马正功能连接减低的脑区是后扣带和楔前叶，SORL1风险基因携带者海马正功能连接减低的脑区位于左侧颞中回。SORL1和APOE对海马负功能连接的影响存在复杂的交互效应的脑区位于左侧额下回。结果提示：SORL1和APOE基因海马静息态功能连接模式不同，并存在复杂的交互效应。该发现或将有助于明确SORL1风险基因造成脑连接异常，进而导致情景记忆损害的神经机制。此外，LOAD静息态功能连接异常也可在脑单细胞水平和基因表达水平得以体现。项目组通过409例健康被试影像-表达-细胞关联分析发现了与静息态功能连接局部一致性（ReHo）相关的细胞特异性表达模块：神经元模块、神经元-内皮细胞模块、星形细胞模块和小胶质细胞模块。神经元模块富集在转运复合体，神经元-内皮细胞模块富集在突触膜，星形细胞模块富集在氨基酸代谢，小胶质细胞模块富集在白细胞激活。与常见神经精神疾病全基因组关联分析（GWAS）数据富集分析发现，只有小胶质细胞模块与LOAD和多发硬化存在显著相关性，而其他细胞类型特异性模块与常见神经精神疾病未发现显著相关。该研究结果从静息态功能连接角度揭示了小胶质细胞介导的神经炎症在LOAD发病机制中的作用。综上所述，本项目至今将宏观的脑MRI影像与微观的基因相结合，初步地在单基因位点水平、全基因表达水平探索了与LOAD相关的静息态功能连接改变，为分子影像实验证实奠定了一定的基础。

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