结核病患者抗原特异性CD4+T细胞分化及功能异常的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81201258
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    蒋静
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H2201.病原细菌与感染
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31
  • 项目参与者：
    鲁卫平； 李巍； 袁涛； 贴儒修； 黄恒柳； 夏季； 黄丽华；
  • 关键词：
    功能异常T细胞结核CD4

项目摘要

Eomesodermin and T-bet are important transcription factors that regulate differentiation and functions of CD4+ effector and memory T cells, however, their role in anti-tuberculosis (TB) immunity has not been studied so far. In our previous studies, we found that expression of CD27 on antigen-specific CD4+ T cells was significantly reduced in patients with active TB, accompanied by decreased T cell proliferation and IFN-gamma production, suggesting malfunction of CD4+ T cell. Based on these observation, we postulated that Eomesodermin and T-bet might play an important role in regulation of TB antigen-specific CD4+ T cell differentiation and functions in active TB patients. In this proposal, we plan to study the expression profile of Eomesodermin and T-bet in T cells of patients with TB, individuals with latent infection , in order to understand their relationship with disease severity of TB; to study the role of Eomesodermin and T-bet in differentiation of antigen-specific CD4+ effector and memory T cell and in production of effector molecules such as IFN-gamma, TNF-alpha. The study has important implications in TB prevention and treatment.
转录因子Eomesodermin和T-bet在CD4+效应和记忆T细胞分化及功能中起关键调控作用，但其在结核病患者抗结核细胞免疫中的作用尚未见报道。我们的前期研究发现，活动性结核病患者结核抗原特异性CD4+T细胞CD27表达显著降低，IFN-gamma产生及T细胞增殖能力显著下降，提示结核病患者抗原特异性CD4+T细胞分化及功能存在异常。我们推测，Eomesodermin和T-bet可能在结核病患者抗原特异性CD4+T细胞分化及功能异常中起了重要的作用。本申请计划研究结核病患者与潜伏感染者结核抗原特异性CD4+T细胞Eomesodermin和T-bet的表达特点及其与结核病严重程度的关系；研究Eomesodermin和T-bet在结核抗原特异性CD4+效应及记忆T细胞分化及效应分子IFN-gamma、TNF-alpha等产生中的作用。该研究对探索结核病防治新途径有重要意义。

结项摘要

本课题研究了活动性结核病患者结核抗原特异性CD4+ T细胞的特征及调控机制，发现活动性结核病患者结核抗原特异性CD4+ T细胞内T-bet和Eomesdermin表达显著高于潜伏感染者。活动性结核病患者与潜伏感染者总CD4+ T细胞中TCM和TEM的比例无显著差异，但在结核抗原特异性CD4+ T细胞中TCM和TEM的比例存在显著差异，活动性结核病患者TCM比例显著降低。在CD4+CD154+CD45RO+细胞中分析T-bet的表达与TCM/TEM比例的关系，显示T-bet在TEM表达显著性升高，但在TCM显著性降低，提示T-bet促进TEM的分化。结核抗原特异性CD4+ T细胞表面PD-1的表达水平显著高于潜伏感染者，T-bet+细胞表面PD-1表达显著高于T-bet-细胞，提示T-bet促进PD-1表达。粘膜相关恒定T细胞（MAIT细胞）是一类新的天然免疫样T细胞，我们发现活动性结核病患者外周血MAIT细胞比例显著低于正常对照者（p＜0.0001）和潜伏感染者（p=0.0105）；结核性胸膜炎患者胸腔积液中MAIT细胞与肺结核患者外周血MAIT细胞比例相似，而结核性腹膜炎患者腹水中MAIT细胞比例显著高于胸腔积液（p=0.0059）。提示MAIT细胞可能在抗结核免疫中起了重要作用。活动性结核病患者和正常健康对照者MAIT细胞经结核分枝杆菌H37Rv裂解液及BCG刺激后CD69表达显著增高，BCG刺激后IFN-gamma和TNF-alpha产生也增高，提示MAIT细胞可以被结核特异性抗原激活产生效应分子。结核病患者和正常健康对照者MAIT在PMA/ionomycin刺激后IFN-gamma和TNF-alpha产生无显著差异；采用E.coli刺激，结核病患者MAIT细胞IFN-gamma和TNF-alpha产生显著低于正常对照者（p=0.0007和p=0.0032），提示存在功能缺陷。发现PD-1在活动性结核病患者MAIT细胞表达显著高于正常健康对照者（p=0.0015）。采用PD-1受体特异性单克隆抗体阻断PD-1信号通路后，结核病患者MAIT细胞IFN-gamma表达显著增高（p=0.0178），提示MAIT细胞功能受PD-1调节。该研究对了解抗结核免疫保护机制有重要意义。

项目成果

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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