LPS诱导巨噬细胞释放包含CXCL2外泌体趋化中性粒细胞激活氧化应激促进脓毒症相关性肝衰竭的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81900581
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    王国振
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H0311.肝保护和人工肝
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Exosomes are important mediators of cell-to-cell communication. Early recruitment of neutrophils is an important phenomenon in sepsis-associated liver failure. How the exosomes mediate the recruitment of neutrophils to the liver is rarely reported. Our previous work found that exosomes released by sepsis patients and LPS-stimulated macrophages contained high levels of CXCL2, and exosomes released by LPS-stimulated macrophages recruited neutrophils to liver and caused oxidative stress, but the underly mechanism is unknown. Therefore, we hypothesized that LPS stimulated the release of macrophage exosomes that contained CXCL2, which recruited neutrophil through CXCR2 and activated neutrophil PIP2/DAG/PKC/NADPH to promote the development of sepsis-associated liver failure. This study was to investigate the mechanism of LPS-induced macrophage exosomal CXCL2 chemotaxis of neutrophils by CXCR2 and increase neutrophil oxidative stress through CXCR2 activation in vivo and in vitro. This study provides new thougts and targets toward macrophage exosomes in the development of sepsis-associated liver failure.
外泌体是细胞间通讯的重要媒介。中性粒细胞的早期募集是脓毒症相关性肝衰竭的重要现象。外泌体如何影响中性粒细胞在肝脏募集鲜见报道。我们前期工作发现，脓毒症患者血浆外泌体和LPS刺激巨噬细胞释放的外泌体均表达高水平CXCL2，LPS刺激的巨噬细胞释放的外泌体可趋化中性粒细胞至肝脏并引起氧化应激水平增加，然而具体机制不明。因此，我们设想：LPS刺激巨噬细胞释放含CXCL2外泌体通过CXCR2趋化并激活中性粒细胞PIP2/DAG/PKC/NADPH促进脓毒症相关性肝衰竭的发展。本研究拟从体内、外层面探讨LPS诱导巨噬细胞CXCL2通过CXCR2趋化中性粒细胞及中性粒细胞CXCR2的激活引起氧化应激水平增加的分子机制。本研究为拓展巨噬细胞外泌体在脓毒症相关性肝衰竭的发生发展提供新思路和作用靶点。

结项摘要

胞外囊泡是细胞间通讯的重要媒介。中性粒细胞的早期募集是脓毒症相关性肝衰竭的重要现象。胞外囊泡如何影响中性粒细胞在肝脏募集鲜见报道。我们从体内、外探讨探讨LPS刺激巨噬细胞释放含CXCL2胞外囊泡趋化并激活中性粒细胞氧化应激促进脓毒症相关性肝衰竭的发展机制。体内研究发现：Raw264.7释放的EVs参与了中性粒细胞向肝脏的招募,LPS-Raw264.7 -EVs上的CXCL2在体内募集中性粒细胞，并通过CXCR2/PKC/NOX4途径激活中性粒细胞。体外研究发现：我们首先完成了Raw264.7细胞释放的EVs的表征鉴定，并在体外验证了LPS-巨噬细胞-EVs对中性粒细胞的趋化作用。此外，我们通过蛋白质芯片检测了LPS-Raw-264.7-EVs的细胞因子谱。使用Western blot，我们证实了LPS-巨噬细胞-EVs比对照组-巨噬细胞-EVs表达更多的CXCL2。最后，LPS-Raw264.7 -EVs上的CXCL2在体内外募集中性粒细胞，并通过CXCR2/PKC/NOX4途径激活中性粒细胞。临床数据方面，脓毒症患者血清中的EVs趋化中性粒细胞并在体外激活中性粒细胞CXCR2/PKC/NOX4途径。本项目拟研究LPS刺激巨噬细胞释放含CXCL2胞外囊泡趋化并激活中性粒细胞氧化应激促进脓毒症相关性肝衰竭的发展机制。本研究为拓展巨噬细胞胞外囊泡在脓毒症相关性肝衰竭的发生发展提供作用靶点。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
LPS-induced macrophage HMGB1-loaded extracellular vesicles trigger hepatocyte pyroptosis by activating the NLRP3 inflammasome.
LPS诱导巨噬细胞负载HMGB1的细胞外囊泡通过激活NLRP3炎性体触发肝细胞焦亡
  • DOI：
    10.1038/s41420-021-00729-0
  • 发表时间：
    2021-11-06
  • 期刊：
    Cell death discovery
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Wang G;Jin S;Huang W;Li Y;Wang J;Ling X;Huang Y;Hu Y;Li C;Meng Y;Li X
  • 通讯作者：
    Li X
Macrophagic Extracellular Vesicle CXCL2 Recruits and Activates the Neutrophil CXCR2/PKC/NOX4 Axis in Sepsis
脓毒症中巨噬细胞外囊泡 CXCL2 募集并激活中性粒细胞 CXCR2/PKC/NOX4 轴
  • DOI：
    10.4049/jimmunol.2100229
  • 发表时间：
    2021-09
  • 期刊：
    The Journal of Immunology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Guozhen Wang;Weichang Huang;Shuanghu Wang;Jun Wang;Wanfu Cui;Wenyong Zhang;Anni Lou;Shiyu Geng;Xu Li
  • 通讯作者：
    Xu Li

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其他文献

血浆外泌体S100P蛋白对中暑患者的诊断价值
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    祝鑫桃;李悦;童华生;刘志锋;黄伟昌;王国振;王俊;陈文达;陆勇;苏磊
  • 通讯作者：
    苏磊
台风“利奇马”暴雨引发的土壤侵蚀调查研究——以山东省临朐县为例
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  • 发表时间：
    2019-10
  • 期刊：
    水土保持通报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    从辰宇;韩剑桥;焦菊英;冯伟;马春玲;谢梦霞;刘元昊;黑哲;戈文艳;李连胜;王国振;王飞
  • 通讯作者：
    王飞
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  • 发表时间：
    2017
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  • 作者：
    刘亲厚;冯国英;邓国亮;王国振;龙凤琼
  • 通讯作者：
    龙凤琼

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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