胰岛素抵抗影响神经细胞间代谢偶联加速神经元衰老的研究

Insulin resistance is an important factor to accelerate the aging process of neural cells in patients with type 2 diabetes, which mainly reflects in hypomnesis. Studies have shown that the metabolic coupling between neurons and astrocytes in the hippocampus is crucial for long-term memory formation in rats. Thus, insulin resistance might accelerate aging process of neurons through this metabolic coupling. Our previous work on Drasophila has shown that insulin resistance can influence the metabolic coupling between neurons and astrocytes, which means the expressions of GLUT1、dmGlut、VGlut、MCT1 and its activity are down-regulated, leading to impaired learning ability and short lifespan. Our results on oral hypoglycemic drug intervention showed DPP-IV inhibitor and pioglitazone can improve the metabolic coupling between neurons and astrocytes to prolong lifespan significantly. Therefore, we aim to validate above results on insulin resistant cells and rats applying multiple techniques on molecular biology and neurophysiology, to explore the influence of insulin resistance on metabolic coupling between neural cells and neuronal aging process, including learning and memory, synaptic plasticity, morphology and senescence related genes. All of the above mentioned will help to provide new theoretical basis for insulin resistance on the accelerated aging process of nervous system in patients with type 2 diabetes, and to shed light on the application of oral hypoglycemic drugs on the treatment of aging-related nervous diseases.

胰岛素抵抗是加速2型糖尿病患者神经系统衰老的重要因素，后者表现为学习记忆力减退。而神经元与星形胶质细胞间能量代谢偶联对大鼠长期记忆形成至关重要，因此胰岛素抵抗可能影响上述细胞间代谢偶联从而加速神经元衰老。课题组前期工作已在果蝇中证实胰岛素抵抗可影响神经细胞间代谢偶联，即明显下调GLUT1、dmGlut、VGlut、MCT1表达水平及活性，影响记忆能力，缩短果蝇寿命；口服降糖药全面筛查结果显示吡格列酮、DPP-IV抑制剂可改善胰岛素抵抗果蝇神经细胞间代谢偶联并延长寿命。本课题拟在胰岛素抵抗细胞及大鼠模型中进一步验证上述结果，采用分子生物学、神经电生理等技术，探索胰岛素抵抗通过神经细胞间代谢偶联对神经元衰老的影响，包括学习记忆能力、突触可塑性、神经元形态及衰老基因变化，并用降糖药物干预拟延缓衰老。本课题有望为胰岛素抵抗加速2型糖尿病神经系统衰老提出新理论，为降糖药物延缓神经系统衰老提供新思路。

随着社会经济的快速发展，糖尿病已成为严重威胁人类生命安全的重要疾病之一，其中糖尿病相关认知障碍已成为近年研究热点。研究表明胰岛素抵抗在糖尿病相关认知功能障碍发生过程中扮演重要角色，然而具体机制尚不清楚。神经元与神经胶质细胞间的代谢偶联主要指的是两种细胞间能量底物及代谢产物的转运与传递，这种代谢偶联与记忆形成及认知功能密切相关，然而中枢胰岛素抵抗情况下该代谢偶联的变化尚不清楚。本研究给予小鼠高脂喂养12周后，行水迷宫实验发现高脂饮食组小鼠学习记忆能力明显下降，海马区突触可塑性蛋白表达降低，同时胰岛素信号通路显著异常，即PI3Kp85, pAKT/Akt, pIRS/IRS下降，提示高脂饮食可引起中枢胰岛素抵抗发生；给予可改善胰岛素抵抗的降糖药物（吡格列酮、GLP-1受体激动剂、DPP4抑制剂、二甲双胍）干预后小鼠学习记忆能力有所提高，提示中枢胰岛素抵抗在该过程中扮演重要角色。体外条件下为进一步模拟脑内微环境，我们建立了神经元与神经胶质细胞的共培养体系，给予棕榈酸处理后并诱导胰岛素抵抗发生。为进一步探讨深层机制，我们对神经元-星型胶质细胞间代谢偶联及糖酵解的变化进行了深入探索，分别对培养基及细胞中相关能量底物如乳酸、丙酮酸浓度进行检测，此外还对代谢偶联关键蛋白即单羧酸转运体MCT1，MCT2，MCT4的蛋白表达、糖酵解关键酶的活性及蛋白表达进行了检测。结果提示，无论是棕榈酸干预或是高脂饮食干预均可引起单羧酸转运体MCT1，MCT2和MCT4表达明显下降，提示胰岛素抵抗的发生抑制了神经元-星型胶质细胞间代谢偶联；此外神经元及星型胶质细胞内乳酸浓度升高，糖酵解关键酶HK及PK的表达增加，PK活性明显增加，提示糖酵解在胰岛素抵抗情况下被显著激活。给予可改善胰岛素抵抗的降糖药干预后，代谢偶联相关MCT1，MCT2和MCT4表达升高，能量代谢相关底物浓度异常及糖酵解水平均得以改善，突触可塑性蛋白表达升高，高脂饮食小鼠学习记忆能力得以改善。综上，中枢胰岛素抵抗通过影响神经元与神经胶质细胞间代谢偶联及糖酵解引起神经元损伤，降糖药可能通过改善神经元与神经胶质细胞间代谢偶联及糖酵解进而改善神经元功能。本研究为降糖药在认知功能障碍治疗方面的进一步应用提供了理论依据。

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