长链非编码RNA EF565083在胶质瘤干细胞"干性"产生和维持中的作用机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81302178
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    杨光
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H1819.肿瘤生物治疗
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Gliomas are the most common primary brain tumors in adults. Despite new biological insights and advances in therapy, the prognosis of patients with gliomas still remains poor in the last decades. Cancer stem cell hypothesis posits that a subpopulation of cancer cells is highly enriched with tumorigenic potential. Compared with bulk tumor cells, glioma stem cells (GSCs) survive better against irradiation and chemotherapies, thereby contributing to therapeutic resistance and tumor recurrence. The "stemness" is required for maintenance of multipotency and survival in GSCs, and plays an important role in the occurrence and development of gliomas. Accumulating evidence recently suggests that long non-coding RNAs (lncRNAs) have essential roles in tumorigenesis, and that lncRNA-mediated biology occupies a central place in cancer progression. Our previous study demonstrated that expression of lncRNA-EF565083 was significantly down-regulated in the process of GSC differentiation, and over-expression of lncRNA-EF565083 can recover some stem cell properties in differentiated glioma cells. Accordingly, we hypothesize that lncRNA-EF565083 plays an important role in the induction and maintenance of GSC "stemness" by regulating Sox2 and PRC2. This subject specifically aims to: 1. uncover the role of lncRNA-EF565083 in induction of "stemness" in differentiated glioma and glial cells. 2. discover the function of lncRNA-EF565083 for maintaining "stemness" of GSCs, and investigate whether modulation of lncRNA-EF565083 expression could serve as a potential therapeutic strategy in glioma; 3. reveal the mechanism that lncRNA-EF565083 regulate GSCs by targeting Sox2 and PRC2; 4. detect whether lncRNA-EF565083 could serve as a potential clinical prognostic markers in glioma. This subject will explore the potential mechanisms underlying the generation and maintenance of the GSC "stemness", promote the understandings of molecular mechanisms of gliomas, and provide new avenues in the development of effective therapeutics against GSCs to improve gliomas treatment.
胶质瘤干细胞（GSC）在胶质瘤发生发展中发挥着重要作用。我们前期研究发现长链非编码RNA（lncRNA）EF565083的表达在GSC分化过程中显著变化，上调EF565083可使分化的胶质瘤细胞重新获得部分干细胞性能；据此，我们设想EF565083可能通过调控Sox2和PRC2对GSC"干性"的产生和维持发挥着重要作用。故本课题拟：1.研究EF565083诱导胶质瘤细胞和胶质细胞去分化产生"干性"的作用，探讨GSC发生的可能机制；2.研究EF565083维持GSC"干性"的作用，探讨EF565083是否可以作为潜在的胶质瘤治疗靶点；3.揭示EF565083通过调控Sox2和PRC2对GSC发挥作用的机制；4.评估EF565083是否可以作为潜在的胶质瘤预后标记物。该课题从lncRNA角度探索GSC"干性"产生和维持的作用机制，对开发新的胶质瘤治疗方法具有一定的意义。

结项摘要

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，尽管治疗手段不断改进，但收效甚微，临床对其缺乏有效的治疗手段。胶质瘤干细胞不仅很好地解释了胶质瘤的起源问题，而且也说明了常规治疗方法无法取得明显疗效的原因，对正确认识和理解胶质瘤的发生发展机制有着十分重要的理论意义和实际应用价值。本研究成功分离鉴定出胶质瘤干细胞（GSCs）和胶质瘤细胞。分别在体内外感染慢病毒载体上调或抑制lncRNA-EF565083的表达，检测胶质瘤细胞和胶质细胞去分化和获得自我更新的变化、裸鼠颅内成瘤能力差异，评估lncRNA-EF565083 作为GSCs 治疗靶点的潜能。检测lncRNA-EF565083 与EZH2和LSD1的结合调控关系，并联合应用EZH2和LSD1 的特异性siRNA，确定EZH2和LSD1在lncRNA-EF565083 影响GSCs“干性”通路中的必要作用。通过检测本单位保存的大样本胶质瘤标本中lncRNA-EF565083 的表达情况，分析lncRNA-EF565083 与胶质瘤病理级别和患者预后等指标的关联性，明确了lncRNA-EF565083作为潜在的临床胶质瘤预后指示标记物的价值。在此基础上，首次利用生物信息学分析lncRNA 和mRNA 在GSCs 和分化胶质瘤细胞中的差异表达谱，锁定了12 个lncRNAs，逐步排除转染确定lncRNA-EF565083、LINC00277 和XLOC-012683是转化过程所必须的。通过RIP 实验证明LINC00277 存在与MLL1 的结合关系，并且过表达三种lncRNA的混合体可显著降低胶质瘤细胞中的H3K27me3 水平。此外，首次在临床大样本中验证miR-196a在胶质母细胞瘤组织中表达水平显著上升，验证miR-196a是胶质母细胞瘤患者预后的独立预测指标，明确miR-196a抑制剂可有效治疗异体胶质瘤移植裸鼠肿瘤生长。首次研究证明miR-300在胶质瘤组织和胶质瘤干细胞中的表达水平显著上升，并且miR-300可显著促进胶质瘤干样细胞自我更新和抑制分化。明确了EGF +61G/A多态性和胶质瘤易感性存在显著相关性，并与胶质瘤恶性进展显著相关。总结临床一例同时表现良性和恶性肿瘤特征的多发脑膜瘤，并验证其发生可能源自肿瘤干细胞。以上研究结果对探索GSCs发生维持的机制，发现新的胶质瘤治疗靶点具有积极的意义。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Association between the Epidermal Growth Factor +61G/A Polymorphism 1 and Glioma Risk: A Meta-Analysis.
表皮生长因子 61G/A 多态性 1 与神经胶质瘤风险之间的关联：荟萃分析。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zou H;Zhao H;Zhang X;Zhao S
  • 通讯作者：
    Zhao S
MiR-196a exerts its oncogenic effect in glioblastoma multiforme by inhibition of IkBa both in vitro and in vivo
MiR-196a 通过抑制 IkBa 在体外和体内发挥其在多形性胶质母细胞瘤中的致癌作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Neuro-Oncology
  • 影响因子：
    15.9
  • 作者：
    Gao X;Ai J;Shi C;Zhao S
  • 通讯作者：
    Zhao S
LZTS2抑癌基因与肿瘤相关性的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国肿瘤临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨光;张大明;陈鑫;赵世光
  • 通讯作者：
    赵世光

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其他文献

家蚕冷激蛋白BmCSP的表达及亚细胞定位分析
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  • 期刊：
    岩土力学
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  • 作者：
    崔凯;王东华;谌文武;任晓峰;刘建;杨光
  • 通讯作者：
    杨光

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杨光的其他基金

冷空气诱发的肺-脑间外泌体新型调控模式对寒地脑卒中发病的作用机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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