靶向c-Met抑制剂药效监控标志物的发现研究

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基本信息

  • 批准号：
    81102461
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    艾菁
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

分子靶向抗肿瘤药物的问世是近年抗肿瘤药物研究史上的丰碑，但靶向药物的耐药和药效监控是目前肿瘤靶向药物临床应用中亟需解决的关键问题。本课题拟采用基因重组、基因转染、基因沉默、免疫印迹等技术，以经典c-Met小分子抑制剂为探针，从"衡量药效特性"与"表征耐药机制"两个功能视角同步出发，挖掘c-Met抑制剂敏感与耐药肿瘤细胞株药效差异的目标分子（群），探寻候选分子（群）作为疗效监控生物标志物的可能性，关注获得性耐药克服的分子机制，为c-Met抑制剂临床合理用药、药效监控及联合用药方案制定提供重要的个体化治疗依据，为分子靶向抗肿瘤药物的研究提供理论参考。

结项摘要

分子靶向药物的药效响应和耐药是目前肿瘤靶向治疗中亟需解决的关键问题。本课题围绕上述核心科学问题，拓展多株c-Met依赖与非依赖的肿瘤细胞株以及其它的c-Met小分子抑制剂，确证了c-Met 抑制剂主要通过细胞G1/S期阻滞引起细胞增殖抑制；并考察了抑制剂作用后c-Met依赖与非依赖的细胞株中细胞G1/S期调控相关分子的变化差异，探寻了潜在的共性差异蛋白，获得了数个候选的药效响应标志物；成功建立了c-Met抑制剂的耐药细胞株，进行了耐药机制的研究，发现多种激酶的激活均贡献于该耐药表型；在此基础上，并进行了联合用药的初步探讨，揭示了Dasatinib以及HSP90的抑制剂体内外均可明显克服该类耐药现象。同步，拓展了c-Met小分子化合物探针筛选及干预研究，获得了数个具有自主知识产权的c-Met高度选择性抑制剂，为药效标志物普遍性研究及联合用药研究提供了候选化合物。相关成果在包括J Med Chem、Cancer Letters、Org Biomol Chem等在内的著名期刊以共同第一作者或者通讯作者发表SCI收录论文16篇，获授权或申请国内外发明专利10余项。

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
SOMCL-863, a novel, selective and orally bioavailable small-molecule c-Met inhibitor, exhibits antitumor activity both in vitro and in vivo.
SOMCL-863 是一种新型、选择性、口服生物可利用的小分子 c-Met 抑制剂，在体外和体内均表现出抗肿瘤活性。
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2014.05.012
  • 发表时间：
    2014-08
  • 期刊：
    Cancer Lett.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Huang Min;Zhang AO;Ding Jian;Geng Meiyu
  • 通讯作者：
    Geng Meiyu
Design and synthesis of 3,3-biscoumarin-based c-Met inhibitors.
3,3的设计与合成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Organic and Biomolecular Chemistry
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Xu, Jimin;Ai, Jing;Liu, Sheng;Peng, Xia;Yu, Linqian;Geng, Meiyu;Nan, Fajun
  • 通讯作者：
    Nan, Fajun
Anthraquinone Derivatives as Potent Inhibitors of c-Met Kinase and the Extracellular Signaling Pathway
蒽醌衍生物作为 c-Met 激酶和细胞外信号通路的有效抑制剂
  • DOI：
    10.1021/ml4000047
  • 发表时间：
    2013-04-01
  • 期刊：
    ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Liang, Zhongjie;Ai, Jing;Luo, Cheng
  • 通讯作者：
    Luo, Cheng
Potent HGF/c-Met Axis Inhibitors from Eucalyptus globulus: the Coupling of Phloroglucinol and Sesquiterpenoid Is Essential for the Activity
来自蓝桉的有效 HGF/c-Met 轴抑制剂：间苯三酚和倍半萜类化合物的偶联对于活性至关重要
  • DOI：
    10.1021/jm3007454
  • 发表时间：
    2012-09-27
  • 期刊：
    JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Yang, Sheng-Ping;Zhang, Xiao-Wei;Yue, Jian-Min
  • 通讯作者：
    Yue, Jian-Min
Further SAR studies on 3,5-diamino-7-trifluoromethylquinolines as highly potent tyrosine kinase c-Met inhibitors: efforts to correct hERG inhibition
3,5-二氨基-7-三氟甲基喹啉作为高效酪氨酸激酶 c-Met 抑制剂的进一步 SAR 研究：纠正 hERG 抑制的努力
  • DOI：
    10.1039/c2md20192e
  • 发表时间：
    2012-10
  • 期刊：
    MEDCHEMCOMM
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ji, Yinchun;Zhao, Ailing;Gao, Xin;Wang, Ying;Chen, Yi;Liu, Gang;Gao, Zhaobing;Geng, Meiyu;Zhang, Ao
  • 通讯作者：
    Zhang, Ao

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    艾菁
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    --
  • 发表时间：
    2013
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡有洪;耿美玉;刘杨;丁健;艾菁
  • 通讯作者：
    艾菁

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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