黏附分子ICAM-1对于肺癌细胞生存和凋亡的作用及机制研究

Cell adhesion molecule ICAM-1 is significantly up-regulated in various types of cancers, which is associated with poor prognosis in patients with lung cancer. However, its role in lung cancer has not been clearly elucidated. Herein, the aim of this study is to investigate the contribution of ICAM-1 to lung cancer cell survival. We have preciously found that ICAM-1 was up-regulated in lung cancer compared with normal lung epithelial cells. Knockdown of ICAM-1 resulted in apoptosis of lung cancer cells. Next, we plan to further investigate the interactions of ICAM-1 and its binding ligands, and its downstream signaling in regulating lung cancer cell apoptosis. In addition, we will use mouse model to investigate the biological functions of ICAM-1 in lung cancer progression. This study will reveal a novel mechanism of ICAM-1 in promoting cancer cell survival and its therapeutic prospects in lung cancer.

细胞黏附分子ICAM-1的表达在肿瘤组织中普遍上调，临床数据分析发现ICAM-1的表达水平与肺癌患者的预后呈负相关，但ICAM-1在肺癌发生发展中的功能目前尚不明确。本项目将研究ICAM-1对于肺癌细胞生存和凋亡的作用及机制。目前，我们已发现与正常肺上皮细胞相比，ICAM-1在多种肺癌细胞系中高表达，敲低肺癌细胞中的ICAM-1表达会引起肺癌细胞凋亡。因为肿瘤可以分泌表达多种ICAM-1结合蛋白，我们将深入研究ICAM-1多种结合蛋白的表达及其对ICAM-1下游信号的影响，发现激活肿瘤细胞胞内凋亡信号的ICAM-1及其结合蛋白的相互作用，揭示该相互作用的分子基础及其对于胞内凋亡信号的调控机制。最终，在肺癌小鼠模型中验证ICAM-1信号通路在肿瘤发生发展中的作用，并通过干预ICAM-1通路抑制肿瘤。本项目研究将揭示ICAM-1为肺癌细胞提供存活信号的新机制，为肺癌的治疗提供了潜在的分子靶标。

黏附分子在细胞增殖、存活和迁移过程中必不可少，也是肿瘤研究的热点。细胞与细胞、细胞与胞外基质之间的黏附，细胞增殖和细胞迁移是胚胎发育和正常生命活动的基础。在恶性肿瘤中，细胞黏附分子的异常表达不仅影响细胞黏附，还影响细胞存活等。细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule 1, ICAM-1）属于免疫球蛋白超家族，是单次跨膜的糖蛋白。ICAM-1胞外部分由5个免疫球蛋白样结构域组成，其胞内域含有细胞骨架蛋白和信号分子结合位点。许多研究表明ICAM-1参与众多生理功能，如细胞和细胞相互作用、细胞骨架重排和白细胞迁移等。. 细胞间黏附分子ICAM-1的表达在肿瘤组织中普遍上调，临床数据分析发现ICAM-1的表达水平与非小细胞肺癌患者的预后呈负相关，但ICAM-1在肺癌发生发展中的功能目前尚不明确。本课题将深入研究ICAM-1对于非小细胞肺癌细胞生存和凋亡的作用及机制。与正常肺上皮细胞相比，ICAM-1在多种非小细胞肺癌细胞系中高表达，敲低肺癌细胞中的ICAM-1表达会引起肺癌细胞凋亡。进一步研究发现，肺癌细胞表面ICAM-1通过与癌细胞自分泌的纤维蛋白原（fibrinogen）γ链（FGG）相互作用，维持肺癌细胞正常的存活信号。机制上，利用ICAM-1 △8-22位氨基酸缺失突变（ICAM-1 8-22为FGG结合序列）破坏ICAM-1–FGG相互作用将导致ICAM-1胞内段磷酸化水平下降，从而破坏磷酸酶SHP-2结合在ICAM-1尾部，进一步引起ERK1/2，Akt的磷酸化水平下调和JNK，p38 MAPK的磷酸化水平上升，产生一系列的凋亡信号和caspase-9/3依赖的凋亡途径，最终导致非小细胞肺癌细胞A549和H1650的凋亡。同时，在肺癌小鼠模型中验证ICAM-1信号通路在肿瘤发生发展中的作用，并通过干预ICAM-1通路抑制肿瘤发展。本研究将揭示ICAM-1为非小细胞肺癌细胞提供存活信号的新机制，为肺癌的治疗提供了潜在的分子靶标。

内容获取失败，请点击重试