海马Fndc5基因启动子区组蛋白甲基化修饰在糖尿病脑损伤中的作用

FNDC5 is an new energy metabolism regulatory protein, which is down-regulated both in diabetes and neurological disorders pathogenesis and that acts an important function, but the mechanism of its down-regulation is still not clearly elucidated. In our previous studies, both of the Fndc5 gene and protein were detected down-regulated in diabetic rats brain fields,such as cortex, hippocampus, etc; Moreover, the reduced of H3K4 and increased of H3K9 methylation in Fndc5 gene promoter were observed. whether down regulation of FNDC5 and histone methylation imbalance or not, is still need to be studied.It is postulated that the methylation imbalance between H3K4 and H3K9 in Fndc5 gene promoter induced by hyperglycemia may have a functional role in FNDC5 down regulation as well as down-regulated BDNF protein, which inhibit the development of neurons, dendrites growth, synaptic plasticity, and involved in the development of diabetic encephalopathy. In this project we demonstrate the relationship of histone(H3K4 and H3K9) methylation imbalance and FNDC5 down regulationin as well as the neuron damage associated, which would provide a novel idea for the treatment of diabetic encephalopathy.

FNDC5作为一种调节能量代谢的新蛋白，其低表达在糖尿病及神经功能障碍的发病过程中起了重要作用，但低表达的机制仍存许多疑问。我们前期研究发现：糖尿病大鼠脑内皮层、海马等部位的Fndc5基因及蛋白均低表达，而且Fndc5基因启动子区H3K4甲基化富集程度减少， H3K9甲基化富集程度增加。FNDC5的表达下调是否与组蛋白甲基化失衡有关，还需深入研究。故提出假说：神经细胞在高血糖的刺激下，Fndc5基因启动子区H3K4和H3K9甲基化修饰失衡，使得Fndc5基因处于转录抑制状态，引起FNDC5的表达减少，进而抑制BDNF等蛋白的表达，妨碍神经元的发育、树突的生长，影响突触的可塑性，主动参与糖尿病脑病发生发展。本课题拟在1型和2型糖尿病动物模型及神经元细胞模型上，探讨高糖引起H3K4和H3K9甲基化水平失衡与FNDC5低表达的关系及这种变化与神经细胞损伤的关联，为糖尿病脑病的治疗提供新的思路。

FNDC5作为一种调节能量代谢的新蛋白，其低表达在糖尿病及神经功能障碍的发病过程中起了重要作用，但低表达的机制仍存许多疑问。我们前期研究发现：糖尿病大鼠脑内皮层、海马等部位的Fndc5基因及蛋白均低表达，而且Fndc5基因启动子区H3K4甲基化富集程度减少， H3K9甲基化富集程度增加。FNDC5的表达下调是否与组蛋白甲基化失衡有关，还需深入研究。本项目主要从 3 个方面来研究 ：①明确糖尿病发病过程中，海马 Fndc5 基因及 FNDC5 蛋白表达减少， Fndc5 基因启动子区富集的 H3K4 和 H3K9 甲基化水平失衡。②在小鼠海马神经元细胞株 HT-22 细胞上，明确 FNDC5 与神经细胞损伤的关系。③在小鼠海马神经元细胞株 HT-22 细胞上，进一步明确 Fndc5 基因启动子区富集的 H3K4 和 H3K9 甲基化水平失衡，下调 FNDC5/BDNF 信号通路，影响神经元的发育、树突的生长，影响突触的可塑性。研究成果充分表明：①糖尿病大鼠海马 FNDC5 表达减少，Fndc5 基因启动子区富集的 H3K4 和 H3K9 甲基化水平失衡，即H3K4甲基化减少，H3K9甲基化水平增高。②FNDC5敲降，能降低细胞活性，过表达FNDC5，能够抵抗高糖的损伤，说明Fndc5/BDNF信号通路在神经细胞的生长发育及功能发挥上起到了重要作用。③高糖环境能够使Fndc5 基因启动子区结合的 H3K4的甲基化减少， H3K9的甲基化增加，进而导致Fndc5的表达降低，下调 FNDC5/BDNF 信号通路，降低细胞活性。因此，本项目的开展，已基本回答了神经细胞在高血糖的刺激下，Fndc5 基因启动子区 H3K4 和 H3K9 甲基化修饰失衡，导致Fndc5 基因处于转绿抑制状态，引起 FNDC5 的表达减少，进而抑制BDNF 等蛋白的表达，妨碍神经元的发育、树突的生长，影响突触的可塑性，主动参与糖尿病脑病发生发展”的观点，为糖尿病脑病的防治提供了新的思路。

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