PPARγ激动剂罗格列酮通过DKK1诱导的Wnt信号通路抑制前列腺癌骨转移的作用机制研究

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号：
    81602246
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.0万
  • 负责人：
    潘晓夫
  • 依托单位：
    温州医科大学
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Prostate cancer is the most common diagnosed cancer in males, and it displays an uncanny ability to metastasize to the bone. Delay or inhibit bone metastasis tends to be one of the most important therapeutic regimens. Our clinical investigation found that overexpression of DKK-1 by osteoblasts in Paget’s disease of bone (PDB) patients can elevated the serum level of DKK1, which was associated with improved survival of prostate cancer associated with PDB patients and elongated the time between diagnosis and bone metastasis. Furthermore, rosiglitazone (PPARγ inhibitor) showed a dose-dependent inhibition of the proliferation of TRAMP-C1 mouse prostate cancer cells, and arrested prostate cancer cells at S phase. Therefore, it is highly possible that rosiglitazone and DKK-1 play important role in anti-bone metastasis of prostate cancer. Based on previous studies, we plan to study the anti-metastasis role of DKK-1/Wnt pathway using prostate cancer clinical samples, and further investigate the mechanisms of rosiglitazone in regulation DKK-1/Wnt or related pathways using PDB mouse models and SCID human prostate cancer bone metastasis mouse model. The results will provide novel insights into the mechanisms and targets of rosiglitazone in inhibiting metastasis of prostate cancer. This study can help to explore new PPARγ activators for the prevention of bone metastasis in early stage prostate cancer patients.
前列腺癌是男性发病率最高同时也是最易发生骨转移的肿瘤之一，因此抑制或延缓前列腺癌骨转移非常重要。本课题组临床研究发现Paget骨病（Paget’s disease of bone）患者血清中高水平的Dickkopf-1（DKK1）与前列腺癌患者骨转移延缓及总生存期提高相关，而且PPARγ激动剂罗格列酮能诱导DKK1的表达，抑制前列腺癌细胞增殖和迁移，延长前列腺癌患者生存期。因此罗格列酮和DKK1作为潜在关键调节因素可能在抑制前列腺癌骨转移中起重要作用，但具体机制尚缺乏研究。本课题拟在此基础上，利用单纯前列腺癌及PDB合并前列腺癌临床样本探讨DKK1/Wnt通路在改善前列腺癌骨转移中的作用，并进一步利用PDB及前列腺癌小鼠模型探讨罗格列酮调节DKK1及下游相关通路的分子机制，验证罗格列酮改善前列腺癌预后的效果和作用靶点，为开发新型PPARγ激动剂用于防治前列腺癌奠定理论和临床前基础。

结项摘要

前列腺癌是男性发病率最高同时也是最易发生骨转移的肿瘤之一，因此抑制或延缓前列腺癌骨转移非常重要。我们通过对有PDB的前列腺癌患者及无PDB的前列腺癌病人回顾性病例研究发现，PDB合并前列腺癌患者进展为骨转移的过程较慢，在前列腺癌骨转移组织中DDK1的表达明显低于未发生骨转移组。PDB能够明显改善前列腺癌患者总生存期，并延缓骨转移时间，PDB可以作为总生存率和肿瘤诊断与骨转移检测时间的一个显著预测指标。而且PPARγ激动剂罗格列酮能诱导DKK1的表达，抑制前列腺癌细胞增殖和迁移，延长前列腺癌患者生存期。比格列酮通过影响DKK1/Wnt信号通路来调节破骨和成骨形成以及前列腺癌细胞存活，对前列腺癌骨转移有类似PDB的负向调节效应。后期我们将深入研究对于TZDs及DKK1/Wnt通路在抑制前列腺癌转移中的具体作用机制，探讨PPARγ激动剂罗格列酮抑制前列腺癌骨转移的分子机理及二级预防效果，为开发新型PPARγ激动剂用于防治前列腺癌奠定理论和临床前基础。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
A Comprehensive Evaluation of Xpert MTB/RIF Assay With Bronchoalveolar Lavage Fluid as a Single Test or Combined With Conventional Assays for Diagnosis of Pulmonary Tuberculosis in China: A Two-Center Prospective Study.
Xpert MTB/RIF 支气管肺泡灌洗液检测作为单一检测或与常规检测相结合对中国肺结核诊断的综合评价：一项两中心前瞻性研究
  • DOI：
    10.3389/fmicb.2018.00444
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Frontiers in microbiology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Pan X;Yang S;Deighton MA;Qu Y;Hong L;Su F
  • 通讯作者：
    Su F
改良Hodge与Carba NP和mCIM试验快速检测产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的方法学比较
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中华医院感染学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张青;陈喆;李克诚;夏菲;戴其锋;李云丰;钱定良;潘晓夫;李向阳
  • 通讯作者：
    李向阳
Combination Treatment of Citral Potentiates the Efficacy of Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion with Pirarubicin for Colorectal Cancer
柠檬醛联合治疗增强吡柔比星腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌的疗效
  • DOI：
    10.1021/acs.molpharmaceut.7b00652
  • 发表时间：
    2017-10-01
  • 期刊：
    MOLECULAR PHARMACEUTICS
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Fang, Zhiyuan;Wang, Yu;Wang, Cong
  • 通讯作者：
    Wang, Cong
BMSCs ameliorate septic coagulopathy by suppressing inflammation in cecal ligation and puncture-induced sepsis
BMSC 通过抑制盲肠结扎和穿刺引起的脓毒症中的炎症来改善脓毒症凝血病
  • DOI：
    10.1242/jcs.211151
  • 发表时间：
    2018-02-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELL SCIENCE
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Xu, Shunyao;Zhou, Zhen;Li, Dequan
  • 通讯作者：
    Li, Dequan

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其他文献

类风湿性关节炎疾病相关的特异性血清蛋白标志物
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李立新;冯伟华;黄卓春;王兰兰;蔡蓓;潘晓夫
  • 通讯作者：
    潘晓夫

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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