pre-mRNA剪接因子SF3B4通过可变剪接调控脂质代谢促进肝癌发展的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672358
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    张志刚
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1807.肿瘤代谢
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most lethal of human malignancies. During human multistep hepatocarcinogenesis, genomic gain represents an important mechanism in the activation of proto-oncogenes. Gain of chromosome 1q21 is the most frequent minimal amplifying region in HCC. A better understanding of the roles of target genes within 1q21 amplicon will significantly improve our knowledge in HCC pathogenesis, and may lead to a much more effective management of HCC. The splicing factor SF3B4 (SF3B4) is located in recurrently altered region Chr1q21.2. Its roles in the progress of HCC has not been studied yet. Our preliminary studies revealed that SF3B4 expression was significantly increased in HCC tissue compared to paracancerous tissue, and the expression level of SF3B4 was related to tumor size, TNM stage, the overall survival rate and relapse-free survival rate of HCC patients. Afterwards, we found that downregulation of SF3B4 significantly inhibited growth of HCC in vivo and in vitro. We will go further to reveal how SF3B4 expression is modulated by genetics and the molecular mechanisms of SF3B4 in regulating HCC growth.
肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌最常见的类型，致死率极高。基因组拷贝数扩增是HCC的一个重要特征,其中1q21区域扩增的发生频率最高且与HCC的早期发生密切相关。剪接因子SF3B4位于染色体1q21.2区域，能够与pre-mRNA直接结合。我们在前期研究中首次发现，SF3B4在肝癌组织中的表达显著高于癌旁组织，且其表达水平与肿瘤大小、Grad分级、TNM分期、病人总生存率及无病生存率显著相关。通过shRNA干扰SF3B4的表达，能够显著抑制肝癌细胞在体内和体外的生长，进一步通过RNA测序和数据分析，筛选出SF3B4可以剪接调控的脂代谢相关靶基因ACSS2。本课题将深入研究SF3B4在肝癌中高表达的调控机理，并进一步阐明其通过调控ACSS2的可变剪接促进肝癌发展的具体分子机制。

结项摘要

我们通过对HCC高频扩增区域1Q21处的基因进行筛选，发现剪接因子SF3B4在肝癌组织中的表达显著高于癌旁组织，且其表达水平与肿瘤大小、Grad分级、TNM分期、病人总生存率及无病生存率显著相关。利用shRNA慢病毒干扰，下调SF3B4的表达能够显著抑制肝癌细胞在体内和体外的生长；通过RNA测序和数据分析，筛选出SF3B4可以剪接调控的脂代谢相关靶基因ACSS2。ACSS2-S2在HCC中的相对高表达与病人生存预后显著负相关；免疫荧光实验显示ACSS2-S2主要定位于细胞核中，能够促进HCC细胞的增殖和迁移；进一步的GSEA分析显示，ACSS2-S2促进HCC细胞中核糖体合成。通过本项目研究，我们发现SF3B4不仅具有作为预后标志物的潜力，还具有HCC新的治疗靶点的潜力。

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Integrated expression profiling of potassium channels identifys KCNN4 as a prognostic biomarker of pancreatic cancer
钾通道的整合表达谱将 KCNN4 确定为胰腺癌的预后生物标志物
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2017.10.072
  • 发表时间：
    2017-12-09
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Jiang, Shuheng;Zhu, Lili;Zhang, Zhigang
  • 通讯作者：
    Zhang, Zhigang
Molecular analysis of gastric cancer identifies genomic markers of drug sensitivity in Asian gastric cancer.
胃癌的分子分析确定了亚洲胃癌药物敏感性的基因组标志物
  • DOI：
    10.7150/jca.25506
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Yang Q;Zhu C;Zhang Y;Wang Y;Wang Y;Zhu L;Yang X;Li J;Nie H;Jiang S;Zhang X;Cao X;Li Q;Zhang X;Tian G;Hu L;Zhu L;Zhao G;Zhang Z
  • 通讯作者：
    Zhang Z
Lysyl oxidase promotes liver metastasis of gastric cancer via facilitating the reciprocal interactions between tumor cells and cancer associated fibroblasts
赖氨酰氧化酶通过促进肿瘤细胞与癌症相关成纤维细胞之间的相互作用促进胃癌肝转移
  • DOI：
    10.1016/j.ebiom.2019.10.037
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    EBIOMEDICINE
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Li, Qing;Zhu, Chun-Chao;Zhang, Zhi-Gang
  • 通讯作者：
    Zhang, Zhi-Gang
Overexpression of Rac GTPase Activating Protein 1 Contributes to Proliferation of Cancer Cells by Reducing Hippo Signaling to Promote Cytokinesis
Rac GTPase 激活蛋白 1 的过度表达通过减少 Hippo 信号传导促进细胞分裂促进癌细胞增殖
  • DOI：
    10.1053/j.gastro.2018.07.010
  • 发表时间：
    2018-10-01
  • 期刊：
    GASTROENTEROLOGY
  • 影响因子：
    29.4
  • 作者：
    Yang, Xiao-Mei;Cao, Xiao-Yan;Zhang, Zhi-Gang
  • 通讯作者：
    Zhang, Zhi-Gang
Alternative transcription start site selection in ACSS2 controls its nuclear localization and promotes ribosome biosynthesis in hepatocellular carcinoma.
ACSS2 中的替代转录起始位点选择控制其核定位并促进肝细胞癌中的核糖体生物合成。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2019.04.193
  • 发表时间：
    2019-06
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ya-Hui Wang;Shan Huang;Lei Zhu;Qin Yang;Xiao-Mei Yang;Jian-Ren Gu;Zhi-Gang Zhang;Hui-Zhen Nie;Jun Li
  • 通讯作者：
    Jun Li

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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
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    张志刚
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 作者：
    李勇;张志刚
  • 通讯作者：
    张志刚

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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