MJD1基因在脊髓小脑共济失调3型认知损害中调控机制的影像遗传学研究

Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is a cerebellar atrophy autosomal genetic disease which caused by abnormal amplified CAG fragment of MJD1 gene. Further SCA3 appear cognitive impairment and seriously affect the quality of life of patients. Currently SCA3 molecular mechanism of cognitive impairment has not been fully elucidated. Basic research lags early diagnosis. Neuroimaging studies have found SCA3 brain atrophy besides cerebellum degeneration. However, damage to the relationship between brain and cerebellum is still unknown. This project assumed SCA3 cognitive impairment caused by the amplified CAG sequence of MJD1 gene so that the brain lose connection with the cerebellum. The project introduces the network connection between brain and cerebellum as an internal phenotype of SCA3 based on MRI data. The neural mechanism of cognitive impairment is trying to be explained with the brain network point. By constructing SCA3 brain network, we can analyze the interaction model of CAG gene amplification and cognitive impairment in MJD1 gene , investigate the effect of MJD1 gene on the regulation of the specific brain and cerebellum network. Therefore, we can preliminary establishment the corresponding relationship between the MJD1 gene and the specific brain network model, the specific cognitive impairment. This study provides new evidence for the molecular mechanism of cognitive impairment in SCA3 and provides a marker for early clinical diagnosis.

脊髓小脑共济失调3型（SCA3）是一种MJD1基因CAG片段异常扩增介导小脑变形萎缩的常染色体遗传病，进一步SCA3出现大脑认知损害，严重损害患者生存质量。目前SCA3认知损害的分子机制仍未完全阐明，基础研究滞后制约该病的有效诊断。神经影像研究已发现SCA3除小脑外大脑也存在萎缩变性，但是大脑小脑之间的损害关系还未知。本课题假设SCA3由MJD1基因CAG序列扩增异常导致大脑小脑网络失连接。本项目拟基于磁共振影像数据，通过引入大脑小脑间网络连接作为SCA3内表型，进行影像遗传学研究，试图从脑网络失连接解释SCA3认知损害的神经机制。通过构建SCA3脑网络，分析MJD1基因CAG扩增数与认知损害的交互作用模型，考察MJD1基因对特定大脑小脑网络的调控作用，初步建立从MJD1基因到特定脑网络模型及特定认知损害的对应关系。本研究为SCA3认知损害分子机制提供了新的证据，为临床早期诊断提供标志物。

脊髓小脑共济失调3型（SCA3）是中国最常见的SCA亚型。该疾病主要是由于ANTAX3基因上CAG片段异常扩增，引起小脑毒性蛋白沉积，出现共济失调，构音不良等运动系统功能障碍。近年来对SCA3的研究主要集中于小脑和其运动功能，对大脑、小脑-大脑环路以及认知功能方面的研究涉及较少，而且基因扩增长度对患者的临床症状和脑异常是否有影响，目前仍存在争议。因此本研究拟收集通过基因测序确诊的SCA3患者，与基因测定无异常的正常对照，采用多模态磁共振成像技术，结合多维度神经认知功能评估，SCA3患者脑区结构和功能的影像学特征，阐述其神经网络的变化特征。探目前本课题组共积累了117人次的磁共振成像数据和血液物质。多模态磁共振数据包括高分辨率结构像T1，静息态功能像EPI，弥散张量成像DTI，磁敏感加权成像SWI和任务态功能成像。研究基于上述数据，从结构和功能两方面，探讨了SCA3患者异常的脑结构和功能，并对SCA3相关认知损害，异常CAG扩增对认知和功能的影响进行了探索。课题研究发现：在灰质结构上，未出现运动失调的确诊SCA3患者，在小脑蚓部已经出现萎缩。随着病程时间增长，灰质萎缩区域逐渐扩展到小脑皮质、运动联合皮层、新纹状体和顶叶。SCA3患者还出现了从小脑蚓部对运动网络产生的近端和远端的因果效应。在白质结构上，发现长片段CAG重复数能够显著预测大脑胼胝体的白质密度以及脑干下部的白质密度；而胼胝体内左右脑交叉的白质密度，可以显著预测患者SARA,ICARS评估的运动功能，MoCA,MMSE评估的认知功能。在静息态脑功能上，SCA3患者保留了小世界属性，但是其脑网络属性转向规则网络，在左侧颞极和海马上，CAG重复数与节点度指标呈负相关。随着患者病程时长增加，SCA3患者出现纹状体-距状沟间功能连接减弱，小脑皮质-扣带回间功能连接增强。通过运动执行和运动想象任务发现皮层运动神经元之间的连接可能是老龄导致的运动退行的影响因素。本课题还发现SCA3患者对比正常人，钒、铜、锂、硒、铅五种微量元素含量出现显著差异，且锂元素、硒元素与CAG扩展数呈负相关。提示SCA3患者出现多方面的异常（脑、血液），且这种异常与CAG扩展片段数存在关系。此外，多个相关的研究工作正在进行当中。本课题结果初步确定了SCA3相关异常影像学特征，有利于了解其神经异常机制，为临床治疗提供基础。

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