早期应激与遗传易感性及心理复原力影响青少年抑郁发生的神经生物学机制研究

The pathogenesis and mechanism of depression for adolecent are still unclear. Some researches showed that depression was related to early life stress. Respective study results disagreed and contradicted on the relation of 5-HTTLPR\BDNF or CRHR or GR or FKBP5 genetic polymorphisms and depression involving in two systems of stress reactivity.Research on multiple genes related to depression is very few.However it suggests the genetic vulnerability of depression.Mental resilience contributing to cope with depression is being paid attention. How do early life stress and genetic vulnerability and mental resilience affect depression for adolescent? What is its mechanism of neurobiology? Researches on these aspects are few. Especially the related research for Chinese Han adolescent isn't seen to report at present. So in our study the four matched groups including early life stress-depression, no early life stress-depression, early life stress-no depression,no early life stress-no depression will be analyzed on above factors related to depression in the cross-sectional study.Then the later two groups will be used in the cohort study with 2.5 years. The purposes of our study are to understand the interaction of early life stress, genetic vulnerability and mental resilience on depression, the transformation of structure and function of brain emotional regulation circuit by MRI and fMRI study，the change of HPA function assessed by saliva cortisol，and to explore the neurobiology mechanism of the influence of early life stress and genetic vulnerability and mental resilience on depression.It will provide a new way of prevention and intervention for adolescent depression.

受遗传-环境因素影响的青少年抑郁病因及发病机制不明确。研究表明早期应激与抑郁有关，5-HTTLPR\BDNF、CRHR、GR、FKBP5基因多态性各被发现与抑郁相关，结果多不一致，多基因研究甚少，但提示抑郁的遗传易感性。心理复原力可能有助于个体应对应激，正被广泛关注。早期应激与遗传易感性及心理复原力如何影响抑郁发生？其神经生物学机制是什么？研究甚少，特别对中国汉族青少年的相关研究尚未见报道。因此本研究在配比四组早期应激有抑郁、无早期应激有抑郁、无早期应激无抑郁、有早期应激无抑郁的青少年横断面分析以上相关因素与抑郁的基础上，对后两组进行2年半队列研究，分析早期应激、遗传易感性及心理复原力对抑郁的影响， MRI及fMRI研究分析脑情绪调节环路结构及功能的变化，依皮质醇水平评价HPA轴功能，探索早期应激与遗传易感性及心理复原力影响抑郁发生的神经生物学机制，以对青少年抑郁的预防及干预提供新的思路。

抑郁严重影响青少年身心健康，但其发病机制仍不明确，为此研究青少年抑郁的病因、发病机制，对其预防及干预将具有重要的理论和现实意义。. 本研究横断面问卷调查9-15岁在校学生的抑郁症状、早期应激、近期应激、心理复原力、人格等因素，依早期应激和抑郁症状的对象及健康对照，采集唾液，检测分析5-HTTLPR、 BDNF及CRHR、GR和FKBP5基因多态性、皮质醇以及心理复原力，在此基础上对9-13岁有早期应激无抑郁组和健康对照进行为期2年半的队列研究，随访抑郁症状、心理复原力、近期应激、皮质醇水平等指标，并对部分队列研究对象基线及终点进行MRI、fMRI检测。. 目前研究多元logistics回归分析发现在控制了年龄、性别和抑郁家族史条件下具有早期应激的青少年更易出现抑郁症状（OR = 2.81，95%CI:2.41-3.29)，心理弹性（也即心理复原力）是抑郁症状的保护因素（ 低弹性组:OR = 0.53，95% CI: 0.44-0.64; 中弹性组: OR = 0.32，95% CI:0.26–0.39;高弹性组:OR = 0.17，95%CI: 0.13-0.22）。结构方程模型分析显示在早期应激影响抑郁症状发生的过程中心理弹性不仅具有调节作用，还具有部分中介作用。研究发现人格特质与早期创伤和抑郁症状相关，结构方程模型分析发现在考虑了早期创伤→抑郁症状→人格特质的影响下，控制年龄、性别、父母婚姻状况、抑郁家族史等混杂因素，仍可看到早期创伤既可直接影响抑郁发生，又可经人格特质（高神经质、低外向性及严谨性）影响抑郁发生。基因分析的结果发现在考虑了心理弹性的影响后，微小等位基因FKBP5 多态性 (rs3800373, rs1360780, rs4713916)及其单倍型和童年期身体虐待交互作用可预示较高的抑郁症状。这种交互作用只显见于低心理弹性组。心理弹性在FKBP5 多态性及早期创伤影响抑郁发生过程中具有调节作用。本研究现有结果表明青少年抑郁的发生既有基因的易感性，又有早期创伤的负性影响，人格特质的重要效应，还有心理弹性的保护作用。 这提示我们可重点关注遗传易感人群，早期创伤经历者，通过对其培养健康人格，提升心理弹性水平，预防和干预青少年抑郁的发生。

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