PD-1蛋白与其配体相互作用的分子动力学模拟及其机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31500620
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0502.分子生物物理
  • 结题年份:
    2018
  • 批准年份:
    2015
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Programmed cell death protein 1 (PD-1) mediates inhibitory signals on lymphocyte activation by forming the complex with its ligands PD-L1 and/or PD-L2, thereby PD-1 plays a negatively role to immune response. Blockade of PD-1 binding to its ligand can effectively enhance immune response, for which purpose a study of the interaction mechanism between PD-1 and its ligands has scientific virtues. In the project, we manage to apply molecular dynamics simulation, together with homology modelling, in silico mutagenesis and molecular docking to target the goals: 1, to study molecular properties of PD-1, PD-L1 and PD-L2; 2, to analyze the conformational changes of the complexes during the simulation; 3, to quantitate the residues, hydrogen bonds which are involved in the ligand-binding process; 4, to elucidate the binding mechanism of PD-1 and its ligands. With the assistance of computational models, we plan to express a few of PD-1 mutants and then test the binding affinities (Kd) of those mutants by using surface plasma resonance (SPR). Based on the experimental data, in silico models are to be improved and the proposed molecular interaction mechanism will be further optimized.
程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)通过与其配体PD-L1、PD-L2的结合而抑制淋巴细胞的活化,进而负调控免疫应答。阻断PD-1与其配体的结合能够有效的增强免疫反应,因而研究PD-1与其配体相互作用的机制意义重大。本课题以蛋白晶体结构为模板,通过同源建模和计算机辅助全突变方法构建PD-1和其突变体的3D结构,应用分子对接方法建立完整PD-1/PD-L复合物的高级结构模型。使用分子动力学模拟方法研究PD-1和其配体在不同状态下的物理化学特性,并在原子水平研究PD-1/PD-L复合物的动态作用模式、构象变化趋势、氢键和各种生物力等情况。在分子模拟指导下,表达若干PD-1突变体并通过表面等离子共振(SPR)方法测量突变体和其配体结合的Kd值,进而优化分子模拟参数,经过多轮循环(分子模拟+实验验证),建立PD-1/PD-L复合物的相互作用模型,阐释该复合物互作的分子机制。

结项摘要

程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)通过与其配体PD-L1、PD-L2的结合而抑制淋巴细胞的活化,进而负调控免疫应答。阻断PD-1与其配体的结合能够有效的增强免疫反应,因而研究PD-1与其配体相互作用的机制意义重大。本项目的研究手段包括生物计算方法如分子动力学模拟、计算机辅助全突变、MM/PBSA结合能计算方法,和生物实验验证方法如微量热泳动技术(MST)和流式细胞等手段研究PD-1的分子互作模式。本课题现完成的工作内容包括:1:构建四个PD-1的模拟体系(人apoPD-1, 人PD-1/PD-L1复合物, 小鼠apoPD-1,小鼠PD-1/PD-L1复合物),通过分子动力学模拟方法研究PD-1在不同状态下的物理化学特性以及构象变化模式,并分析了PD-1与其配体的互作模式。2:确定氨基酸残基对复合物结合能贡献的重要性排名。3:设计出一系列能够影响复合物结合的PD-1突变体。4:通过实验验证获得5个高亲和突变体。综上所述,本研究所构建的互作模型得到突变体实验验证,在一定程度可以用于PD-1/PD-L1的互作研究,同时高亲和突变体的确定为PD-1通路的阻断剂研发提供了前期基础。该研究成果发表SCI论文一篇,其高亲和突变体申请专利一项。协助培养硕士生3名,其中2人取得硕士学位。项目投入经费24万元,支出14.444万元,剩余经费9.555万元,剩余经费计划用于PD-1高亲和突变体的后续功能研究。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
The design of high affinity human PD-1 mutants by using molecular dynamics simulations (MD).
利用分子动力学模拟 (MD) 设计高亲和力人类 PD-1 突变体
  • DOI:
    10.1186/s12964-018-0239-9
  • 发表时间:
    2018-06-07
  • 期刊:
    Cell communication and signaling : CCS
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Du J;Qin Y;Wu Y;Zhao W;Zhai W;Qi Y;Wang C;Gao Y
  • 通讯作者:
    Gao Y

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其他文献

量子“囚徒困境”
  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 作者:
    杜江峰;李卉;许晓栋
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  • 发表时间:
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  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
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    高艳锋
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    范扬眉

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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