半胱氨酸双加氧酶催化机制的QM/MM-TDDFT研究

The cysteine dioxygenase (CDO) catalyzed reaction process is a typical （two state reactivity）TSR. Currently, The density functional based △SCF method is adopted to calculate relative energies of different spin states. But, the inborn limitation of △SCF method makes it a problem process, which restricts its application in open-shell systems. At the same time, The spin-orbital coupling effect is not counted in the △SCF method. The calculated energy differences are not as good as expected. The motivation of the proposal is to build a QM/MM-TDDFT scheme for TSR of complex life system. Firstly, the Spin-adapted Open-shell TDDFT method is used to conquer the problem of spin-conserving TDDFT method and to generate correct spin states. Secondly, sf-X2C-S-TD-DFT-SOC method is used to evaluate the spin-orbital coupling effect. Finally, the TDDFT method is combined to QM/MM approach which gives TDDFT ability of application on complex life system. The TDDFT method will be tested and improved before it is used in QM/MM-TDDFT approach. We prefer to combine BDF and QM4D packages and write relevant codes in order to achieve the function. Furthermore, The QM/MM-TDDFT scheme will be applied in calculating the two state reaction mechanism of CDO and bio mimic CDO models.

半胱氨酸双加氧酶催化的半胱氨酸氧化过程是典型的两态反应，反应中涉及自旋反转、需要考虑旋轨耦合作用。目前，常采用基于密度泛函的△SCF方法研究两态反应；但这一方法有理论缺陷，应用于开壳层体系受限，且没有考虑旋轨耦合作用，所以各个自旋态的相对能量估算不好。 本项目拟构建可用于复杂生命体系两态反应研究的QM/MM-TDDFT方法。首先，采用Spin-adapted TDDF方法突破Spin-conserving TDDFT方法的限制，从而可计算多个自旋态的相对能量；然后，采用sf-X2C-S-TD-DFT-SOC方法考虑旋轨耦合作用；最后，将TDDFT与QM/MM方法结合实现复杂生命体系的理论计算。拟在对TDDFT方法进行改进的基础上编写程序联合调用BDF和QM4D程序包实现方案，并应用于研究半胱氨酸双加氧酶催化反应及其模型配合物氧气激活过程，从而达到甄别机理、理解细节和总结规律的研究目的。

化学反应理论上可以分为两类，一类为单态反应(Single-State Reactivity，SSR)。第二类反应为两态(或多态)反应(Two-State Reactivity，TSR)。两态反应在含过渡金属的酶催化反应中广泛存在，具有重要的研究价值。半胱氨酸双加氧酶催化的半胱氨酸氧化过程是典型的两态反应，反应中涉及自旋反转、需要考虑旋轨耦合作用。目前，常采用基于密度泛函的△SCF 方法研究两态反应;但这一方法有理论缺陷，应用于开壳层体系受限，且没有考虑旋轨耦合作用，所以各个自旋态的相对能量估算不好。. 本项目构建了可用于复杂生命体系两态反应研究的 QM/MM-TDDFT 方法。首先，针对两态反应特点，我们采用自旋反转TDDFT方法和Non-collinear XC kernel，通过选择合适的参考态，设计了可完全避免自旋污染的自旋反转TDDFT计算方案。测试表明，新方法完全避免了自旋污染，计算表现要比ΔSCF方法稳定，采用BHandHLYP泛函时精度要高于ΔSCF方法，且可计算多个相同自旋组态的能量。在计算效率方面，新方法仍然保持了TDDFT方法计算量小的特点，对于卟啉铁体系，CCSD单点算大概需要60 CPU 天的计算，而TDDFT只需要两到三个CPU小时。第二，我们在BDF程序中开发了QM/MM-TDDFT计算模块研究了半胱氨酸双加氧酶催化反应机制。通过修改BDF程序和编写Chemshell程序接口，实现了BDF程序包和Chemshell程序的联合调用。第三，开发了基于密度泛函的从头算动力学计算方法和程序，并用于研究CDO类似酶的氧气结合和自旋态跳跃机制。从头算动力学研究计算量很大，目前氧气结合血红素类酶的动力学机制模拟还未见报导。我们在积累密度泛函和激发态动力学研究的基础上，提出采用限制性密度泛函方法进行动力学计算，模拟体系在不同自旋态势能面之间的跃迁。为了实现这一目标，我们推导了相关公式，并在课题组参与开发的JADE程序中进行了实现。本项目发展的各种计算方法均已在自主知识产权程序包实现，为进一步理解理解半胱氨酸双加氧酶的氧气激活过程和催化反应的动态机制奠定了工作基础，也可为其它类似体系的研究提供借鉴和参考。

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