环状RNA-circNT5E靶向调控NT5E/CD73和PI3K/Akt信号通路介导垂体催乳素细胞腺瘤复发的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81871086
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    梁海乾
  • 依托单位：
    中国人民武装警察部队特色医学中心
  • 学科分类：
    H0915.神经系统疾病研究新技术与新方法
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The epigenetic changes of Pituitary prolactinoma (PRLoma) tumor cells is the key mechanism of PRLoma recurrence after the standard treatment. It was found that circRNA-NT5E(circNT5E) was upregulated in PRLoma tumor tissues, which was screened by high-throughput microarray. Knockdown of circNT5E reduced the invasion of PRLoma cells and bromocriptine resistance. Combined with the competitive endogenous RNA(ceRNA) regulatory mechanism, we hypothesized that the abnormally high expressed circNT5E mediates PRLoma recurrence. The aim of this study was to investigate the effect of circNT5E on the invasion and bromocriptine resistance of PRLoma cells in vivo and in vitro. And, we want to deeply explore the ceRNA regulatory mechanism of circNT5E in PRLoma, which regulates miR-422a, and thus activates NT5E/CD73 and PI3K/Akt signaling pathways, which mediates the invasion and bromocriptine resistance of PRLoma. In addition, we will study hnRNPA2B hijack circNT5E into exosomes to transmit tumor cell invasion phenotype. These results will be expected to provide a new experimental basis for improving the efficacy of PRLoma comprehensive therapy.
垂体催乳素细胞腺瘤（PRLoma）在标准化治疗之后复发，其肿瘤细胞表观遗传学改变是关键因素。项目组前期通过高通量芯片筛选出环状RNA分子circNT5E在PRLoma组织中异常高表达，干扰其表达可降低大鼠垂体腺瘤细胞的侵袭性和对溴隐亭的抵抗性。结合竞争性内源性RNA调控机制，我们推测：PRLoma中异常增高的circNT5E介导肿瘤复发。本研究拟以circNT5E为切入点体内外观察其对PRLoma细胞侵袭性及对溴隐亭抵抗的影响；探讨circNT5E通过竞争性内源性RNA机制调控miR-422a，从而靶向激活NT5E/CD73、PI3K/Akt信号通路介导PRLoma细胞获得高侵袭性及溴隐亭抵抗能力；研究上游蛋白因子hnRNPA2B劫持circNT5E进入外泌体传递肿瘤细胞侵袭表型，从而阐明PRLoma复发的可能机制。研究结果可望为提高PRLoma综合治疗的疗效提供实验依据。

结项摘要

本项目在前期发现circNT5E介导神经胶质瘤恶性细胞表型基础上，旨在进一步探讨其在垂体催乳素细胞腺瘤（PRLoma）标准化治疗后复发的作用机制，并可望为提高PRLoma综合治疗的疗效提供实验依据。通过研究我们证实了circNT5E异常高表达与敲低后对PRLoma生长、凋亡、侵袭及转移的影响，并明确了在大鼠垂体瘤细胞系中也存在circNT5E通过ceRNA机制活化PI3K/Akt信号通路的机制。但项目组未成功制备人源性PRLoma细胞系，同时体内实验的阴性结果提示干预circNT5E分子对PRLoma治疗效果不显著。客观实验结果使得我们调整了以circNT5E为靶点治疗PRLoma复发耐药的基础研究。.项目组深入探索及完善了circNT5E信号通路及相关调控RNA在神经系统肿瘤中的复杂分子机制，在探索过程中明确circMMP9/miR-124调控轴促进GBM的发生。同时利用转录组（NGS）测序的方法探索GBM中的circRNA，lncRNA及miRNA的表达情况。通过研究我们证实与癌旁组织相比，表达异常增高的lncRNA有243个，异常降低的有1163个；表达异常增高的circRNA有24个，异常降低的有1200个；表达异常增高的miRNA有132个，异常降低的有97个。生物信息学分析结果显示，特征值最高的LncRNA（lncBIRC3-OT，NONHSAT159592.1）处于网络的枢纽地位，该LncRNA对多个Pathway和样本状态有重要的调控价值。研究结果发现lncBIRC3在胶质瘤组织中的表达水平明显增高。细胞表型实验结果显示，lncBIRC3在体外可增强胶质瘤细胞U251及U87的细胞活性、增殖、迁移及侵袭能力。Biotin-RNA pull-down实验联合质谱分析确定了lncBIRC3通过招募RELA启动STC1的转录，从而发挥其生物学效应。最后，设计了Nanoparticles (NPs)-lncRNA 干扰药物靶向该分子，证实了其潜在治疗价值。本研究明确了体内干预circNT5E对PRLoma治疗效果不显著，完善了circMMP9/miR-124调控轴促进GBM细胞发生发展的机制，同时在深入研究circNT5E机制中新发现一条长链非编码RNA分子lncBIRC3-OT的重要功能。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
EIF4A3-induced circular RNA MMP9 (circMMP9) acts as a sponge of miR-124 and promotes glioblastoma multiforme cell tumorigenesis.
EIF4A3 诱导的环状 RNA MMP9 (circMMP9) 作为 miR-124 的海绵，促进多形性胶质母细胞瘤细胞肿瘤发生。
  • DOI：
    10.1186/s12943-018-0911-0
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Molecular Cancer
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Wang Renjie;Zhang Sai;Chen Xuyi;Li Nan;Li Jianwei;Jia Ruichao;Pan Yuanqing;Liang Haiqian
  • 通讯作者：
    Liang Haiqian

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    中国神经精神疾病杂志
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  • 作者：
    王景景;涂悦;张赛;梁海乾
  • 通讯作者：
    梁海乾

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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