基于炎症上游靶点CXCR4的新型抗炎药物探索研究

Inflammation is a common in vivo pathological process. Traditional anti-inflammatory drugs commonly have gastrointestinal side effects and cardiovascular risks. Therefore, the development of anti-inflammatory drugs based on new targets is an important and effective strategy to improve safety.（C-X-Chemokine receptor type 4，CXCR4）is a novel target discovered in recent years that can be used to treat inflammation. The applicant's recent research also confirmed that CXCR4 inhibitors can act on the upstream pathways of inflammation, significantly blocking the accumulation of inflammatory cells to inflammatory sites. Furthermore, the inhibitors are shown to effectively inhibit the release of inflammatory cytokines and fundamentally control and treat inflammation. Based on previous experience, this project will combine traditional new drug research and development strategies with a novel high-throughput virtual screening program. Q-122, bis-secondary amines, and amide-sulfonamide structures will be taken as the lead structures. Purposeful and targeted structural modifications and optimizations will be performed to expand the type of inhibitor structures and overcome their moderate inflammatory activity and pharmacokinetic shortcomings including, low bioavailability and short half-life. Multi-level in vitro and in vivo screening of anti-inflammatory activity and pharmacokinetic assays will be performed to summarize the structure-activity relationships. We will make significant efforts to obtain drug candidates with significant bioavailability, improved bioavailability (more than 40%), and longer half-life for further preclinical research.

炎症是体内常见的病理过程，传统抗炎药具有普遍的消化道副作用和心脑血管风险。故研究基于新靶点的抗炎药是提高其安全性的重要策略。C-X-C趋化因子受体-4（CXCR4）是近年来发现可用于治疗炎症的全新靶点。申请人已证实CXCR4抑制剂可作用于炎症上游通路，有效阻断炎症细胞向炎症部位聚集，抑制炎症因子释放，从根本上控制炎症。本课题将基于以往研究基础，运用自行开发的高通量虚拟筛选程序，分别以课题组已发现的Q-122、双仲胺母核、酰胺-磺酰胺结构为先导，针对抗炎活性中等、生物利用度低和半衰期短等缺陷，进一步结构优化，同时兼顾拓展抑制剂结构类型，寻找获得药动学性质更优的第二代CXCR4抑制剂。通过多层次的体外、体内抗炎活性筛选，药代动力学性质测试，得到CXCR4抑制剂的构效关系，并获得抗炎活性显著、半衰期长、生物利用度大于40%的候选化合物，开展临床前全面研究，为获得作用于新靶点的新型抗炎药提供基础。

经过申请人及团队成员的精心计划和有序推进，研究项目“基于炎症上游靶点CXCR4的新型抗炎药物探索研究”在3年资助期内顺利完成了相关研究任务。炎症是体内常见的病理过程，传统抗炎药具有普遍的消化道副作用和心脑血管风险。因此，研究基于新靶点的抗炎药是提高其安全性的重要策略。申请人团队在前期研究中证实C-X-C趋化因子受体-4（CXCR4）抑制剂可作用于炎症上游通路，有效阻断炎症细胞向炎症部位聚集，抑制炎症因子释放，从根本上控制炎症，具有开发成全新抗炎药物的理想前景。..本项目基于以往的研究基础，分别以课题组已发现的Q-122、酰胺-磺酰胺结构为先导，针对其抗炎活性中等、生物利用度低和半衰期短等缺陷，进一步开展结构优化，同时兼顾拓展抑制剂结构类型，设计合成了具有更强抗炎活性的第二代CXCR4抑制剂。本项目共设计合成了酰胺-磺酰胺类、单酰胺类，以及单磺酰胺类目标化合物150余个。同时，我们设计了合理的筛选模型，完成了对化合物受体亲和力、抗CXCR4阳性细胞迁移、鼠爪急性炎症和鼠耳剂型炎症的系统测试，以及优选化合物的药代动力学评价，目前获得了具有进一步研究价值的化合物4个。截止目前，本项目共申请中国专利1项，发表SCI论文5篇。此外，申请人还作为主译，翻译出版了药物研发专著4本。另有2篇专利和2篇SCI论文正在申请和发表中。..综上，本项目顺利完成了申请之初的研究计划，取得了良好的研究成果，为课题后续的深入研究打下了坚实的基础。

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