解毒凉血方阻抑IL-12家族生成治疗急性肝衰竭的机制研究

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基本信息

  • 批准号:
    81273743
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    72.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3108.中医内科学
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

One of the key steps for the development of acute liver failure is amplification of inflammatory injury, in which IL-12 acts as an important regulator. Our previous study revealed that Detoxification and Cooling-blood Decoction, a decoction with clinical efficacy in liver failure, enabled to rescue the mice from ConA-induced liver failure with decrease serum IL-12, which implies that the decoction might temper the inflammatory response by reducing IL-12. IL-23 and IL-27, two new IL-12 family members share the similar producing pathway with IL-12 as well synergizing effects with IL-12 in inducing inflammatory injury. Thus, we hypothesized that Detoxification and Cooling-blood Decoction could treat acute liver failure by inhibiting IL-12 family secretion from innate immune cells. To test this hypothesis, we intend: 1) to evaluate the efficacy of the decoction for anti-inflammation in liver damage and identify the major components with ConA-induced acute liver failure model; 2) to explore the target cells of the decoction drugs by using SCID Beige immunodeficient mice along with in vitro experiments; 3) to investigate the mechanism by which interfering with IL-12 family production. Our study would clarify the major components and the immunomodulatory mechanisms of the decoction and shed lights on new therapeutic targets as well as strategies for treatment of acute liver failure.
肝脏炎症损伤的循环放大是急性肝衰竭发生发展的重要原因。IL-12是炎症损伤放大环节的重要调控因子。申请人在总结解毒凉血方治疗肝衰竭临床疗效的基础上,发现该方可降低ConA肝衰竭模型的死亡率及IL-12水平,提示解毒凉血方可能通过降低IL-12减轻炎症反应。鉴于IL-12家族成员IL-23、IL-27与IL-12产生机制相似,又能协同其促进炎症损伤,我们提出"解毒凉血方通过抑制天然免疫细胞分泌IL-12家族细胞因子治疗急性肝衰竭"的假说,本课题组拟:1)在整体水平采用ConA急性肝衰竭模型,通过拆方分析,全面评价解毒凉血方及关键药物减轻肝脏炎症损伤的疗效;2)在细胞学水平采用SCID Beige免疫缺陷鼠,结合体外实验明确药物直接作用的靶细胞;3)在分子水平分析药物干预IL-12家族细胞因子生成的机制,明确解毒凉血方及关键药物的免疫调节机制,为临床中医药治疗急性肝衰竭提供新的治疗靶点和策略。

结项摘要

急性肝衰竭是由病毒、药物、毒物及酒精等多种因素引起的急性大面积肝细胞坏死,肝脏功能发生严重障碍。随着乙肝疫苗接种的普及以及抗病毒药物的应用,重症急性肝损伤的发病率逐年下降。但是由于缺乏阻断急性、大面积肝细胞坏死的有效药物,重症急性肝损伤的死亡率仍居高不下(70-80%),我国每年因此而死亡的人数也高达10-20万。因此,研制靶点明确、有效的抗急性肝坏死药物是治疗急性肝衰竭、降低其高死亡率的关键。.我们在此项研究中采用ConA小鼠肝炎模型,发现解毒凉血方具有明显的抵抗急性肝损伤和抗炎作用。通过拆方分析,筛选到升麻是其中的有效单药,并进一步鉴定到其中的有效单体是酚酸类化合物单体A,三萜皂苷类化合物单体1和单体2。通过体内体外实验分析有效单体的作用机制,发现单体A具有多靶点的抗炎作用。一方面抑制T淋巴细胞分泌IFN-γ;另一方面抑制IFN-γ对巨噬细胞的协同刺激作用,通过影响STAT1和JNK信号通路活化,抑制IL-12的分泌。单体A通过多靶点地抑制适应性免疫细胞——天然免疫细胞之间的循环放大效应,充分发挥抗炎作用。因此,单体A可以多靶点、多环节地抑制Th1型免疫反应,是本项目新发现的免疫抑制剂。单体1和单体2则直接抑制经典途径介导的巨噬细胞活化。.本项目研究通过明确各有效单体的作用机制,充分发掘我国传统中药材的药理和药效。一方面可以联合用药使其发挥最大治疗效应,另一方面可以扩大适应症,本课题不仅为临床中医药治疗急性肝衰竭提供治疗思路,也为升麻和解毒凉血方广泛应用于Th1免疫反应介导的疾病提供理论和实验依据。

项目成果

期刊论文数量(18)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
中性粒细胞与淋巴细胞比值:一项评价肝细胞癌患者预后的新指标
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    临床肝胆病杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王宪波;高方媛;刘尧
  • 通讯作者:
    刘尧
Diagnosis and treatment of a 16-year-old Chinese patient with concurrent hereditary hemochromatosis and Gilbert's syndrome.
1例中国16岁并发遗传性血色病合并吉尔伯特综合征患者的诊治
  • DOI:
    10.1186/s40001-014-0051-y
  • 发表时间:
    2014-09-28
  • 期刊:
    European journal of medical research
  • 影响因子:
    4.2
  • 作者:
    Wang X;Liu Y;Chang Y;Liu H;Wang P
  • 通讯作者:
    Wang P
王宪波治疗乙型肝炎肝硬化的临证思路
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    北京中医药
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    李向;王宪波
  • 通讯作者:
    王宪波
中药及其提取物阻抑脂多糖/半乳糖胺诱导的急性肝衰竭的研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    中国肝脏病杂志(电子版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    刘艳民;张金良;曾辉;王宪波
  • 通讯作者:
    王宪波
论健脾和胃法在慢加急性肝衰竭治疗中的作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    中华中医药杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    高方媛;王宪波
  • 通讯作者:
    王宪波

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其他文献

补中益气汤对刀豆蛋白A致小鼠急性肝衰竭的保护作用
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    王宪波
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  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    王宪波
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  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    北京中医药
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    王宪波
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  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
    中华医学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    刘慧敏;王宪波;曾辉;杨志云
  • 通讯作者:
    杨志云
酒精性肝纤维化中医证候分类研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    中华中医药杂志
  • 影响因子:
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  • 作者:
    孙建光;王宪波;金贤国;丁霞
  • 通讯作者:
    丁霞

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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