糖基化异常IgA1分子致肾脏血管内皮细胞损伤的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81200515
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    师素芳
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H0503.原发性肾脏疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

IgA nephropathy (IgAN)is the most popular glomerularnephritis, and abrrent of glycosylate IgA1 molecular was thought to be the initial pathogenic factor of IgAN. Severe vasculopathy and endotheliocyte injury could be found in IgAN and some of patients with mornal blood pressure. However the pathogenesis of renal vasculopathy in IgAN was not clear. It had been found that the soluble antibody of VEGF (sFlt1) was increased in patients with CKD, which had been found in IgAN patients in our previous study. It has been known that sFlt1 could prevent the protective action of VEGF to endotheliocyte. It had been reported thatthe expression of sFlt1 was induced by proteinase active receptor-2 (PAR-2), and the expression of PAR-2 was regulated by proinflomation factors. Glomerula mesangial cell could express proinflomation factor including TNF-a by the stimulation of abrrent glycosylate IgA1, whether it could induce the disturbance of VEGFR in endotheliocyte was not clear.It was hypothesed by the applicant that abrrent glycosylate IgA1 could stimulate mesangial cell to express proinflomation factor, which could induce the disturbance of VEGFR in endotheliocyte and inturn induce the endotheliocyte injury. These hypothese will be certificated by the in vitro cell models.
IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎，目前认为IgA1分子糖基化异常是该病发病的始动环节。IgA肾病患者存在严重的肾小血管病变及内皮细胞损伤。我们前期发现IgA肾病患者血清VEGF可溶性抗体sFlt1水平显著升高，但其在IgA肾病中的致病机制尚不明确。既往研究显示糖基化异常IgA1分子刺激肾系膜细胞产生多种炎症因子；蛋白酶激活受体PAR-2激活可使内皮细胞sFlt1表达上调，而PAR-2的激活受炎症因子如TNF-a调控；而且sFlt1可拮抗VEGF导致内皮细胞损伤已在先兆子痫中被证实。基于此申请者提出假设：糖基化异常IgA1分子通过活化系膜细胞产生的炎症因子作用于内皮细胞，导致sFlt1表达上调，造成内皮细胞损伤。本研究将采用前期建立的异常IgA1分子刺激系膜细胞的细胞模型，验证异常IgA1分子通过细胞间交互作用，影响内皮细胞sFlt1表达并导致内皮细胞损伤及肾血管病变可能机制的假说。

结项摘要

本课题组利用糖基化异常的IgA1分子形成的致病性IgA分子复合物刺激系膜细胞后，CXCL1、IL6、IL8及MCP1等因子在IgAN组表达明显高于正常对照组，且CXCL1表达变化最为明显。我们将活化的系膜细胞培养上清体外刺激脐静脉内皮细胞，制备IgA肾病致病性IgA1分子复合物-系膜细胞-内皮细胞损伤的模型，发现被刺激后的内皮细胞大量凋亡，且培养上清的vWF因子表达显著升高，与正常对照相比存在显著性差异，证实致病性IgA分子复合物可以通过活化系膜细胞导致内皮细胞的损伤。我们推测IgA肾病患者循环中的致病性IgA1分子复合物通过诱导系膜细胞分泌炎症介质，作用于肾脏小动脉内皮细胞，导致内皮细胞损伤，从而引起肾小动脉硬化。.本研究并未发现IgA患者血清VEGF/sFlt-1水平与内皮细胞损伤标记vWF的水平有相关性，同时VEGF水平在IgA肾病患者及正常对照间无差异，因此研究者认为VEGF/sFlt-1表达的改变可能并不是导致IgA 肾病血管内皮细胞损伤的重要原因，由此此后的关于 PAR-2在内皮细胞的表达及抑制PAR-2后内皮细胞VEGFR1（sFlt-1）表达变化，及相关的干预研究均未进一步进行。本课题组及时调整研究方向，对IgA肾病患者肾组织进行了补体相关成分在肾脏小动脉内皮细胞表达的研究，获得了初步研究结果。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
他克莫司治疗IgA肾病的疗效及安全性的观察研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    临床药物治疗杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘立军;陈育青;吕继成;张宏
  • 通讯作者：
    张宏
IgA肾病病理分型的验证与再评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华肾病研究电子杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    师素芳;张宏
  • 通讯作者：
    张宏

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其他文献

IgA肾病易感基因遗传多态性的种族差异分析
  • DOI：
    10.19723/j.issn.1671-167x.2019.03.013
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    北京大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    康玉琦;张月苗;侯平;师素芳;刘立军;周绪杰;吕继成;张宏
  • 通讯作者：
    张宏

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补体凝集素途径激活导致IgA肾病肾脏微血管病变的机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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