RAGE-TLR4新型异二聚体参与MCD癫痫发病机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81371424
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    刘仕勇
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H0913.神经电活动异常与发作性疾病
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Excessive inflammation existed in malformation of cortical development(MCD) is a important cause of MCD-related epilepsy. Our previous study indicated that advanced glycation end products receptor(RAGE)play a important role in exacerbating of MCD inflammation in coordination with Toll-like receptor(TLR), but the details are unclear. Base on the evidences that RAGE-TLR heterodimer can mediate the inlargement of inflammation, as well as the specific RAGE-TLR4 heterodimer existed in our preliminary research, we had a hypothesis that new heterodimer of RAGE-TLR4 mediated the inflammation exacerbating in MCD and induced the seizure.To explore the detailed roles of RAGE-TLR4 heterodimer, this project will detect the temporal and spatial pattern of RAGE-TLR4 heterodimer in MCD animal model, glial culture and surgical samples.The recognition of HMGB1 with this heterodimer will also be explored.The downstream change of inflammation will be focused after RAGE-TLR4 heterodimer intervention(enhancement and interruption), as well as the epileptogensis of these inflammation cytokines, TRIF signal and RAGE-TLR4 heterodimer. Overall, this study will explore the role of new RAGE-TLR4 heterodimer in inflammation exacerbation and MCD epileptogensis, and find possible targets to treat MCD related epilepsy through blocking RAGE-TLR4 heterodimer.
皮质发育障碍（MCD）内过度放大的炎症反应是癫痫发生的重要原因。我们的前期研究发现晚期糖基化终末产物受体（RAGE）介导了MCD内的炎症放大效应，且与Toll样受体（TLR）协同诱导炎症反应，但具体机制不清。已有证据提示RAGE和TLR可形成异二聚体而放大炎症效应，因此针对预实验中发现的RAGE-TLR4新型异二聚体现象，我们认为RAGE与TLR4形成异二聚体放大了MCD炎症反应，并诱导癫痫的发生。本项目拟在MCD动物模型、MCD胶质细胞和手术标本中验证RAGE-TLR4异二聚体的表达和分布，研究其与配体的识别模式，在体外构建RAGE-TLR4异二聚体表达体系，增强或抑制RAGE-TLR4异二聚体信号后观察MCD炎性通路的改变及其与癫痫发生的关系。RAGE-TLR4异二聚体作为一种新的炎症放大形式，本课题将深入研究其在MCD炎症反应和癫痫发生中的作用及其机制，为阐释MCD致痫过程提供证据。

结项摘要

皮质发育障碍（MCD）病灶内过度放大的炎症反应是癫痫发生的重要原因，但其机制不清。至2017年12月，本项目按计划完成了项目申请书和合同中所要求的工作，研究了RAGE-TLR4异二聚体在MCD炎症致痫过程中的作用和机制，主要研究结果如下：.1）MCD动物模型和MCD手术标本中存在明显的RAGE-TLR4异二聚体表达，主要在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，‖型FCD更高，与临床癫痫的发生存在明显相关关系；.2）RAGE-TLR4异二聚体的主要配体为HMGB1，其主要表达于神经元样细胞和星形胶质样细胞；.3）在下游信号筛选中发现，RAGE-TLR4二聚体激活后主要通过TRIF参与癫痫的发生，并通过敲基因动物模型、在体电生理检测等方法得到证实；.4）体外研究中发现，RAGE-TLR4二聚体激活后引起了明显的炎症放大效应，较单纯RAGE或TLR4明显增强；.5）部分FCD标本中存在病毒感染，其激活了RAGE-TLR4二聚体及下游的TRIF引起炎症反应。 .这些结果提示RAGE-TLR4异二聚体作为一种新的炎症放大形式，在MCD炎症反应和癫痫发生中发挥重要的作用，其激活下游的TRIF信号通路是其致痫的重要机制，为阐释MCD致痫过程提供了证据。研究结果共发表SCI论文10篇，最高影响因子9.977，部分研究成果获得重庆市科技进步一等奖。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Increased Expression and Cellular Localization of P2X7R in Cortical Lesions of Patients With Focal Cortical Dysplasia
局灶性皮质发育不良患者皮质病变中 P2X7R 的表达增加和细胞定位
  • DOI：
    10.1093/jnen/nlv003
  • 发表时间：
    2016-01
  • 期刊：
    Journal of Neuropathology and Experimental Neurology
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Zang, Zhen-Le;Zhang, Chun-Qing;Liu, Shi-Yong;Yang, Hui
  • 通讯作者：
    Yang, Hui
Elevated Expression of TRPC4 in Cortical Lesions of Focal Cortical Dysplasia II and Tuberous Sclerosis Complex
TRPC4 在局灶性皮质发育不良 II 和结节性硬化症的皮质病变中表达升高
  • DOI：
    10.1007/s12031-017-0923-z
  • 发表时间：
    2017-04
  • 期刊：
    Journal of Molecular Neuroscience
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wang Lu Kang;Chen Xin;Zhang Chun Qing;Liang Chao;Wei Yu Jia;Yue Jiong;Liu Shi Yong;Yang Hui
  • 通讯作者：
    Yang Hui
Expression of pannexin 1 and 2 in cortical lesions from intractable epilepsy patients with focal cortical dysplasia.
顽固性癫痫局灶性皮质发育不良患者皮质病变中pannexin 1和2的表达
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.14317
  • 发表时间：
    2017-01-24
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li S;Zang Z;He J;Chen X;Yu S;Pei Y;Hou Z;An N;Yang H;Zhang C;Liu S
  • 通讯作者：
    Liu S
Upregulations of CRH and CRHR1 in the Epileptogenic Tissues of Patients with Intractable Infantile Spasms
顽固性婴儿痉挛症患者致癫痫组织中 CRH 和 CRHR1 的上调
  • DOI：
    10.1111/cns.12598
  • 发表时间：
    2017-01-01
  • 期刊：
    CNS NEUROSCIENCE & THERAPEUTICS
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Yang, Xiao-Lin;Chen, Bing;Liu, Shi-Yong
  • 通讯作者：
    Liu, Shi-Yong
TLR1 expression in mouse brain was increased in a KA-induced seizure model
在 KA 诱导的癫痫模型中，小鼠大脑中 TLR1 的表达增加
  • DOI：
    10.1007/s00011-015-0828-7
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Inflammation Research
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Wang FaXiang;Liu ShiYong;Zheng Xin;Chen Xin;Lu LinXiang;Chen Bin;Xiong Xiaoyi;Shu HaiFeng;Yang QingWu;Yang Hui
  • 通讯作者：
    Yang Hui

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Asymmetric Slow-Spike-Wave Patterns with Maximal Discharges Contralateral to MRI Lesions Predict Better Surgical Prognosis in Symptomatic Lennox-Gastaut Syndrome or Lennox-Gastaut Phenotypes
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  • 发表时间：
    2019-12
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang MH;Liu J;Zhou YL;Yang H;Cai FC;Zempel J;Yang QW;刘仕勇
  • 通讯作者：
    刘仕勇
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  • 发表时间：
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  • 影响因子：
    --
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  • 通讯作者：
    杨辉
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨辉;安宁;刘仕勇
  • 通讯作者：
    刘仕勇
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国神经精神疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    树海峰;尹清;王法祥;臧振乐;赵邦云;张春青;刘仕勇;安宁;杨辉
  • 通讯作者：
    杨辉

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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