RIG-I蛋白与病毒RNA复合物的结构生物学研究

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基本信息

  • 批准号：
    31170705
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    王艳丽
  • 依托单位：
    中国科学院生物物理研究所
  • 学科分类：
    C0501.结构生物学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

RIG-I (retinoic酸可诱导基因I) 识别多种RNA病毒，如丙型肝炎病毒（HCV）的双链RNA组分，并通过自身的CARD结构域与下游MAVS蛋白的CARD结构域相互作用来传递信号，诱导I型干扰素(interferon,IFN)的表达，从而启动固有免疫应答和调节随后的获得性免疫应答，增强机体抵抗病毒感染的能力。然而RIG-I蛋白特异性的识别病毒RNA与自身RNA的机制并不清楚。我们拟采用晶体学的方法，解析RIG-I蛋白的DEAD盒解旋酶(Helicase)结构域和C端调控结构域(CTD)的结构，及其与RNA的复合物结构，通过ITC与体内试验研究关键氨基酸的突变对RNA 结合诱导产生干扰素的影响。同时，我们将确定RIG-I蛋白CARDs结构域与MAVS蛋白CARD结构域的复合物结构，研究RIG-I蛋白识别病毒RNA后信号传递的方式，为抗RNA病毒的感染与治疗提供理论依据。

结项摘要

RIG-I (retinoic 酸可诱导基因I) 识别多种RNA 病毒，并通过自身的CARD 结构域与下游MAVS 蛋白的CARD 结构域相互作用来传递信号，诱导I 型干扰素(interferon，IFN)的表达，从而启动固有免疫应答并调节随后的获得性免疫应答，增强机体抵抗病毒感染的能力。然而RIG-I 蛋白特异性的识别病毒RNA 与自身RNA 的机制并不清楚。RIG-I类蛋白特异性受体可识别入侵核酸，抵制外来入侵RNA，在课题开展过程中，得到部分核酸-蛋白复合物晶体结构，国外对此RIG-I类蛋白进行了报道，因此，本课题组开展与RIG-I相关蛋白，研究其抵制外来物种入侵机制。研究工作主要集中在以下两个方面：1）CRISPR/Cas系统的作用机理研究；2）Ago介导的基因沉默的结构生物学研究。.CRISPR/Cas系统是源于细菌和古细菌的一种后天免疫系统，它是近年来发现的由小分子RNA介导的免疫系统。Ⅰ型CRISPR系统的crRNA加工成熟后，与多个Cas蛋白结合形成cascade 复合物，通过crRNA序列特异性地识别能够与间隔区互补地病毒或质粒DNA，然后招募 Cas3蛋白对外源入侵核酸序列进行剪切。本课题组成功解析了分辨率为3埃的E.coli Cascade复合物结构，揭示了由11个Cas蛋白以及一个61核苷酸的crRNA 共同组成的分子量为405 kDa的Cascade复合物的精确的组装方式，包括蛋白与蛋白的相互作用以及蛋白与RNA的相互作用，揭示了CRISPR作用的分子机理，同时也为进一步了解靶标的识别机制提供了新的信息。.RNA干扰是由一个负责沉默作用的小RNA分子（向导链）与Argonaute (Ago)家族蛋白发生相互作用，这种RNA-Ago蛋白复合体就构成了基因沉默复合体(RISC)里最基本，最核心的效应元件。Ago蛋白识别靶标分子mRNA后，对其切割或者抑制翻译，最终降解。本课题组对Ago的这种DNA酶的活性以及Ago蛋白切割靶RNA与DNA作用机理的区别开展课题，结果发现在原核生物中不仅存在RNA干扰，还存在着DNA介导的DNA沉默现象，并阐明了细菌的Ago蛋白指导导向DNA双链切割靶标DNA双链的机制。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
DNA-guided DNA interference by a prokaryotic Argonaute.
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  • DOI：
    10.1038/nature12971
  • 发表时间：
    2014-03-13
  • 期刊：
    Nature
  • 影响因子：
    64.8
  • 作者：
    Swarts DC;Jore MM;Westra ER;Zhu Y;Janssen JH;Snijders AP;Wang Y;Patel DJ;Berenguer J;Brouns SJJ;van der Oost J
  • 通讯作者：
    van der Oost J
Crystal structure of the RNA-guided immune surveillance Cascade complex in Escherichia coli
大肠杆菌中 RNA 引导的免疫监视级联复合物的晶体结构
  • DOI：
    10.1038/nature13733
  • 发表时间：
    2014-11-06
  • 期刊：
    NATURE
  • 影响因子：
    64.8
  • 作者：
    Zhao, Hongtu;Sheng, Gang;Wang, Yanli
  • 通讯作者：
    Wang, Yanli
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嗜热栖热菌 Argonaute DNA 引导链介导的 DNA 靶标切割的基于结构的切割机制
  • DOI：
    10.1073/pnas.1321032111
  • 发表时间：
    2014-01-14
  • 期刊：
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Sheng, Gang;Zhao, Hongtu;Wang, Yanli
  • 通讯作者：
    Wang, Yanli

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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