p65亚基介导冬凌草甲素通过ROS/NF-kB信号通路稳定RARalpha的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81700157
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    曹阳
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Using active small molecule compounds as probes to figure out important drug targets has become an effective strategy in modern medical research. Recently, we find that oridonin, a natural small compound, can quickly enhance the stability of retinoic acid receptor alpha (RARalpha) through ROS-activated NF-kB signal pathway. In addition, p65 subunit plays an important role in oridonin-induced RARalpha stability. Based on these preliminary discoveries, we try to identify the molecular target of oridonin using biotin-oridonin as the probe, explore potential relationship between p65 subunit and RARalpha stability, and verify the differentiation-inducing effect of oridonin in APL animal model. These studies will help to identify the target protein of oridonin, reveal the mechanism of its anti-leukemia effect, clarify the mechanisms of RARalpha balance, develop novel RARalpha protein stabilizer, and evaluate potential clinical value of RARalpha protein.
利用活性小分子化合物作为探针发现重要药物靶标已经成为现代医学研究的有效策略。我们发现天然化合物冬凌草甲素在急性早幼粒细胞白血病（APL）中可以通过ROS激活的NF-kB信号通路，快速增强维甲酸受体（RARalpha）的稳定性。在此过程中，p65亚基的核转位至关重要。本课题将以生物素-冬凌草甲素作为探针，挖掘冬凌草甲素的直接作用靶点，重点研究APL细胞内p65亚基与RARalpha蛋白稳定性之间的关系，并通过APL动物模型，从动物实验水平，验证冬凌草甲素稳定RARalpha蛋白、诱导APL分化的效应。此研究将为揭示冬凌草甲素的作用靶点，探索其抗白血病机制，阐明体内RARalpha平衡机理以及寻找新的RARalpha蛋白稳定剂提供重要依据，并且对于揭示RARalpha蛋白的潜在临床靶标价值具有重要意义。

结项摘要

小分子化合物冬凌草甲素可以作为RARα蛋白的稳定剂在APL中发挥抗白血病效应。本课题通过质谱分析、免疫荧光、免疫沉淀、细胞转染、基因敲除、基因过表达等技术方法，围绕体内RARα蛋白平衡的机理开展了初步研究。该研究项目首次在国内外发现影响RARα蛋白稳定性的去泛素蛋白酶7（USP7），通过实验证实USP7通过UBL域在体内外与RARα发生相互作用，从而稳定RARα的蛋白水平。此外，我们发现与其他多种恶性血液疾病相比，USP7在APL患者中表达较低，而USP7的低表达有一定预后意义。综合上述研究结果，本研究不仅为揭示生理情况下RARα蛋白的平衡机理提供新的依据，也为在病理情况下挖掘RARα蛋白的临床靶标价值提供了新的思路。项目资助发表SCI论文6篇，待发表2篇。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Decitabine and all-trans retinoic acid synergistically exhibit cytotoxicity against elderly AML patients via miR-34a/MYCN axis
地西他滨和全反式视黄酸通过 miR-34a/MYCN 轴协同发挥对老年 AML 患者的细胞毒性。
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2020.109878
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Cao, Yang;Liu, Yue;Gu, Weiying
  • 通讯作者：
    Gu, Weiying
YL064 activates proteasomal-dependent degradation of c-Myc and synergistically enhances the anti-tumor activity of ABT-199 in diffuse large B cell lymphoma
YL064 激活 c-Myc 的蛋白酶体依赖性降解，并协同增强 ABT-199 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的抗肿瘤活性。
  • DOI：
    10.1038/s41392-020-00236-1
  • 发表时间：
    2020-07-06
  • 期刊：
    SIGNAL TRANSDUCTION AND TARGETED THERAPY
  • 影响因子：
    39.3
  • 作者：
    Shan, Huizhuang;Cao, Yang;Wu, Yingli
  • 通讯作者：
    Wu, Yingli
An Atypical PML-RARA Rearrangement Resulting from Submicroscopic Insertion of the RARA Gene at the PML Locus with Novel Breakpoints within PML Exon 7b and RARA Exon 3
RARA 基因在 PML 基因座亚显微插入导致的非典型 PML-RARA 重排，在 PML 外显子 7b 和 RARA 外显子 3 内有新的断点
  • DOI：
    10.1159/000498842
  • 发表时间：
    2019-05
  • 期刊：
    Acta Haematologica
  • 影响因子：
    2.4
  • 作者：
    Cao Yang;Yao Li;Liu Yue;Gu Quan;Dong Weimin;Wang Zhilin;Wang Fei;Lin Rongrong;Xie Xiaobao;Cen Jiannong;Chen Suning;Gu Weiying
  • 通讯作者：
    Gu Weiying
Successful Treatment of Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia With Ten-Eleven Translocation 2-Isocitrate Dehydrogenase 2 and Additional Sex Comb-like 1-Nucleophosmin Co-mutations by HLA Haploidentical Stem Cell Transplantation: A Case Report and L
通过 HLA 单倍相合干细胞移植成功治疗细胞遗传学正常的急性髓系白血病，采用 10-11 易位 2-异柠檬酸脱氢酶 2 和附加性梳状 1-核磷蛋白共突变：病例报告和 L
  • DOI：
    10.1016/j.transproceed.2018.01.003
  • 发表时间：
    2018-04
  • 期刊：
    Transplantation Proceedings
  • 影响因子：
    0.9
  • 作者：
    Liu Y;Cao Y;Lin Y;Dong W-M;Lin R-R;Gu Q;Xie X-B;Gu W-Y
  • 通讯作者：
    Gu W-Y
Wu-5, a novel USP10 inhibitor, enhances crenolanib-induced FLT3-ITD-positive AML cell death via inhibiting FLT3 and AMPK pathways
Wu-5 是一种新型 USP10 抑制剂，通过抑制 FLT3 和 AMPK 途径增强 crenolanib 诱导的 FLT3-ITD 阳性 AML 细胞死亡
  • DOI：
    10.1038/s41401-020-0455-x
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Acta Pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Yu Miao;Fang Zhi-xiao;Wang Wei-wei;Zhang Ying;Bu Zhi-lei;Liu Meng;Xiao Xin-hua;Zhang Zi-lu;Zhang Xing-ming;Cao Yang;Wang Ying-ying;Lei Hu;Xu Han-zhang;Wu Yun-zhao;Liu Wei;Wu Ying-li
  • 通讯作者：
    Wu Ying-li

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  • 影响因子：
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  • 作者：
    赵志强;袁琳;黄静;史佳怡;曹阳;訾威;章文峰
  • 通讯作者：
    章文峰

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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