新型姜黄素类似物WZ35通过靶向TrxR1诱导胃癌细胞凋亡以及化药增敏的作用和机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81503107
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    17.9万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份:
    2018
  • 批准年份:
    2015
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

The discovery of new targets and new drug candidates for the treatment of gastric cancer is of great significance. The compound WZ35 is a newly synthesized, mono-carbonyl analog of curcumin that has exhibited anti-tumor effect in gastric cancer cells. In our previous study, we found that WZ35 could induce apoptosis of gastric cancer cells through activation of ROS generation. However, the direct target of WZ35 and ROS-mediated mechanisms is still unknown. Our previous research showed that TrxR1, the critical enzyme in regulating ROS levels, was overexpressed in gastric cancer cells. Meanwhile, we found that WZ35 could bind directly to TrxR1, along with inhibition of TrxR1 activity in gastric cancer cells. Therefore, we hypothesized that WZ35 selectively kills gastric cancer cells by targeting the TrxR1 to increase ROS generation.. This project plans to identify TrxR1 is the direct target of WZ35 at the molecular level, and clarify the signaling pathways of ROS-mediated apoptosis by targeting TrxR1 protein in gastric cancer cells. Furthermore, we will verify the anti-tumor activity of WZ35 against gastric cancer and the impact of TrxR1 on the development of gastric cancer in vivo. Meanwhile, we will testify the effect on the enhancement of chemosensitivity towards first-line chemotherapeutic agents in combination with WZ35. This research project will make a valuable contribution to the evidence base about TrxR1 as a direct target of WZ35, approach to clarify the molecular mechanisms of WZ35 induced apoptosis, and provide a novel target for the treatment of gastric cancer.
胃癌新靶点和候选新药的发现有着重要的研究意义。新型姜黄素类似物WZ35是我们前期发现的具有良好抗胃癌活性的化合物,它通过激活ROS来诱导胃癌细胞凋亡,但它激活ROS的机制和直接靶点尚不清楚。TrxR1是调节ROS的重要蛋白酶,我们前期发现其在人胃癌细胞中的表达和活性升高,而WZ35能够显著的抑制TrxR1蛋白活性并能与其发生直接结合。故我们推测WZ35可能是通过靶向抑制TrxR1来上调ROS水平,发挥其抗胃癌作用。本项目拟在分子和细胞层面证明TrxR1为WZ35的直接作用靶点,深入阐明TrxR1和ROS介导WZ35抗胃癌活性的分子机制;在动物层面考察TrxR1在胃癌中的作用以及对WZ35抗胃癌活性的影响,并联合WZ35与一线化疗药物考察抑制TrxR1对化疗药物增敏的效果。本项目将确证TrxR1为WZ35的直接作用靶点,阐明WZ35抗胃癌的分子机制,提出TrxR1可以作为胃癌治疗的重要靶点。

结项摘要

胃癌是一种常见的恶性肿瘤,严重威胁着人们的身心健康,因此胃癌新靶点和候选新药的发现具有重要的研究和临床意义。硫氧还蛋白还原酶1(TrxR1)是体内重要的氧化还原调节蛋白。近年来研究表明TrxR1在多种肿瘤细胞中高表达,TrxR1 高表达与肿瘤的发展以及肿瘤细胞耐药密切相关,然而TrxR1在胃癌细胞中的作用尚不清楚。本研究从细胞和分子层面阐明了姜黄素类似物WZ35和EF24通过抑制TrxR1活性,上调细胞中ROS水平激活内质网应激从而诱导胃癌细胞凋亡的作用机制。动物实验表明WZ35和EF24能够明显地抑制肿瘤组织中TrxR1的活性,抑制肿瘤生长,并增敏化疗药物对肿瘤生长的抑制作用。此外,本研究发现天然产物荜茇酰胺能够明显地抑制TrxR1的活性,从而上调ROS水平,激活下游内质网应激和线粒体凋亡通路来诱导胃癌细胞凋亡。体内研究表明,荜茇酰胺能够明显地抑制肿瘤生长,且能显著地抑制肿瘤组织中TrxR1的活性。在上述基础上,本研究进一步检测了TrxR1在胃癌组织中的表达和活性。结果发现TrxR1在临床胃癌组织中的表达和活性均明显上升,表明TrxR1在胃癌的发生发展中存在着重要的作用,TrxR1是胃癌治疗的潜在作用靶点。总之,本研究表明TrxR1是姜黄素类似物WZ35和EF24以及天然产物荜茇酰胺的有效作用靶点,通过靶向作用TrxR1,WZ35、EF24和荜茇酰胺显著地上调胃癌细胞中的ROS水平,从而诱导胃癌细胞凋亡,这为WZ35、EF24和荜茇酰胺进一步应用于胃癌的临床治疗提供了理论依据。

项目成果

期刊论文数量(11)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(1)
EF24 induces ROS-mediated apoptosis via targeting thioredoxin reductase 1 in gastric cancer cells.
EF24 通过靶向胃癌细胞中的硫氧还蛋白还原酶 1 诱导 ROS 介导的细胞凋亡
  • DOI:
    10.18632/oncotarget.7633
  • 发表时间:
    2016-04-05
  • 期刊:
    Oncotarget
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Zou P;Xia Y;Chen W;Chen X;Ying S;Feng Z;Chen T;Ye Q;Wang Z;Qiu C;Yang S;Liang G
  • 通讯作者:
    Liang G
Piperlongumine as a direct TrxR1 inhibitor with suppressive activity against gastric cancer
Piperlongumine 作为一种直接 TrxR1 抑制剂,具有抑制胃癌的活性
  • DOI:
    10.1016/j.canlet.2016.02.058
  • 发表时间:
    2016-05-28
  • 期刊:
    CANCER LETTERS
  • 影响因子:
    9.7
  • 作者:
    Zou, Peng;Xia, Yiqun;Liang, Guang
  • 通讯作者:
    Liang, Guang
Curcumin analogue L48H37 induces apoptosis through ROS-mediated endoplasmic reticulum stress and STAT3 pathways in human lung cancer cells.
姜黄素类似物 L48H37 通过 ROS 介导的内质网应激和 STAT3 途径诱导人肺癌细胞凋亡。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Molecular Carcinogenesis
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Chen Feng;Yiqun Xia;Peng Zou;Miaoshan Shen;Jie Hu;Shilong Ying;Jialing Pan;Zhiguo Liu;Xuanxuan Dai;Weishan Zhuge;Guang Liang;Yeping Ruan
  • 通讯作者:
    Yeping Ruan
Curcuminoid EF24 enhances the anti-tumour activity of Akt inhibitor MK-2206 through ROS-mediated endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction in gastric cancer
姜黄素 EF24 通过 ROS 介导的内质网应激和线粒体功能障碍增强胃癌中 Akt 抑制剂 MK-2206 的抗肿瘤活性
  • DOI:
    10.1111/bph.13765
  • 发表时间:
    2017-05-01
  • 期刊:
    BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
  • 影响因子:
    7.3
  • 作者:
    Chen, Xi;Dai, Xuanxuan;Liang, Guang
  • 通讯作者:
    Liang, Guang
Potent inhibition of gastric cancer cells by a natural compound via inhibiting TrxR1 activity and activating ROS-mediated p38 MAPK pathway
天然化合物通过抑制 TrxR1 活性和激活 ROS 介导的 p38 MAPK 通路有效抑制胃癌细胞
  • DOI:
    10.1080/10715762.2018.1558448
  • 发表时间:
    2019-01-02
  • 期刊:
    FREE RADICAL RESEARCH
  • 影响因子:
    3.3
  • 作者:
    He, Wei;Cao, Peihai;Zou, Peng
  • 通讯作者:
    Zou, Peng

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
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          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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