心脏发育中Smyd1的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81260032
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    马燕琳
  • 依托单位：
    海南医学院
  • 学科分类：
    H0203.先天性心脏病
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Smyd1 plays an essential role in heart development. It contains an evolutionary conserved SET domain, which is related to histone methyltransferase activity, and a MYND domain, which may recruit HDACs. The functional mechanism of Smyd1 has not been well elucidated. We specifically ablated the Smyd1 gene product in the primary and secondary heart fields of mice and performed whole-genome gene expression analysis. Loss of Smyd1 down regulates 324 genes and up regulates 499 genes including many key factors which related to cardiac development such as Isl1 and Anf. Consistent with the array results, we found that Smyd1 associates with the promoter region of the Isl1 and Anf gene. It positive regulates Isl1 and negative regulates Anf. Based on the preliminary data, we hypothesize that Smyd1controlls heart development through dual epigenetic functions to activate and repress gene expression. To test this hypothesis, we will use Smyd1Cko model and embryonic stem cells to study the molecular mechanism of Smyd1 in controlling cardiac development. The results will be helpful to explore the theory and practice of heart regeneration.
Smyd1 结构独特，既含有与 HMT 活性相关的SET 结构域，又含有募集 HDAC 的 MYND 结构域。它是心脏发育关键因子，但其作用机制迄今不明确。本研究小组利用 Smyd1 心脏特异性敲除（Smyd1Cko）鼠胚胎进行表达芯片谱分析，发现324 个已知基因表达下调，499个已知基因上调，其中包括许多心脏关键因子，如 Isl1和 Anf。进一步实验证实，Smyd1 选择性的结合到 Isl1及 Anf 的启动子区域，正向调节 Isl1,负向调节 Anf。在此基础上，本课题组提出"Smyd1 通过正负双向表观遗传机制调控心脏发育"的假说。为证实这一假说，本课题设计利用 Smyd1Cko 及胚胎干细胞模型，研究 Smyd1 独特的表观调控机制，阐明其在心脏发育和胚胎干细胞分化中所起的作用，为心血管系统的再生和修复工程提供理论基础和实践的方向。

结项摘要

本研究主要探讨Smyd1调控心脏发育的分子机制。本课题通过分子、细胞及基因敲除小鼠模型等不同层面的研究，证实Smyd1是心脏发育的关键性因子，它在早期心脏发育的心肌细胞特异表达，调控细胞增殖和细胞代谢，影响在第二生心区的形成，Smyd1特异性敲除导致小鼠胚胎在第9.5天死亡。基因芯片检测及生物信息学分析结果显示Smyd1调控多个心脏关键因子及氧化应激因子的表达，如Isl1、Anf、Tribbles3等等。Smyd1-ChIP-QPCR 及荧光素酶实验结果揭示 Smyd1调控Isl1的作用机制一方面是通过与Ash2l 等因子的协同作用，发挥甲基转移酶活性，催化H3K4m3，活化染色质，激活转录复合体对Isl1 的调控；另一方面Smyd1还有类转录因子活性，选择性的结合到Isl1启动子区域。Smyd1对Anf的负向调节机制是选择性的结合到Isl1启动子区域，并通过与HDACs 的协同作用，抑制Anf 等基因表达。我们还构建了Smyd1及Ash2l过表达及沉默的小鼠胚胎干细胞模型，观察了拟胚体形成过程中Isl1、Anf及其他心脏发育关键因子的变化，相比对照，在Ash2l过表达小鼠胚胎干细胞拟胚体形成过程中Isl1和Hand2（dhand）在第四天有显著升高，而Smyd1过表达及沉默的小鼠胚胎干细胞拟胚体形成过程中，未观察到显著性差异，这可能与Smyd1过表达及沉默的剂量有关。总之，本研究现有数据较充分的证明了"Smyd1 正负双向表观遗传机制调控心脏发育，而这一精确调控是通过与Ash2l或HDAC等协同因子共同作用实现的”。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（1）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
microRNA-133a拮抗苯肾上腺素诱导的小鼠心肌肥大
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    南方医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张风波;李玲丽;余艳红;马燕琳
  • 通讯作者：
    马燕琳
The CSRP2BP histone acetyltransferase drives smooth muscle gene expression.
CSRP2BP组蛋白乙酰转移酶驱动平滑肌基因表达
  • DOI：
    10.1093/nar/gkw1227
  • 发表时间：
    2017-04-07
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Ma Y;Li Q;Li A;Wei Y;Long P;Jiang X;Sun F;Weiskirchen R;Wu B;Liang C;Grötzinger J;Wei Y;Yu W;Mercola M;Huang Y;Wang J;Yu Y;Schwartz RJ
  • 通讯作者：
    Schwartz RJ
Smyd1 facilitates heart development by antagonizing oxidative and ER stress responses.
Smyd1 通过拮抗氧化和内质网应激反应来促进心脏发育。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0121765
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Rasmussen TL;Ma Y;Park CY;Harriss J;Pierce SA;Dekker JD;Valenzuela N;Srivastava D;Schwartz RJ;Stewart MD;Tucker HO
  • 通讯作者：
    Tucker HO
利用CRISPR/Cas9技术构建定点突变小鼠品系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    遗传
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邵艳姣;黄元华;李大力;马燕琳
  • 通讯作者：
    马燕琳
中国南方地区不育男性Y染色体AZF区域微缺失分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    海南医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马宁;卢伟英;徐雯;马燕琳
  • 通讯作者：
    马燕琳

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其他文献

梯度离心法分离、富集、纯化新生乳鼠心肌细胞
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林曦;李崎;杨祥胜;黄元华;马燕琳
  • 通讯作者：
    马燕琳
双酚A对人早孕绒毛滋养细胞IGF-I及ADAM12表达的影响
  • DOI：
    10.13429/j.cnki.cjcr.2019.07.007
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张毅;陈松;陈宏健;卢惠;周繇;马燕琳
  • 通讯作者：
    马燕琳
上皮间质转化在干细胞诱导分化及肿瘤发生中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国组织工程研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张风波;李玲丽;江欣星;马燕琳;李崎
  • 通讯作者：
    李崎
封闭抗体水平与复发性流产相关性的Meta分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国循证医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱娟;段恬筱;羊在家;马燕琳;黄海溶
  • 通讯作者：
    黄海溶
2140例不孕患者夫精宫腔内人工授精的临床效果及其影响因素
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    山东医药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱娟;马燕琳;黄元华;卢伟英;张毅;黄炜;李崎;羊在家
  • 通讯作者：
    羊在家

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    地区科学基金项目
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  • 批准年份：
    2016
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    2011
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    专项基金项目
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  • 项目类别：
    地区科学基金项目

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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