肿瘤诱导的CD11b+Gr-1+髓系抑制性细胞的表观遗传学调控机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81072405
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    王青青
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H1102.免疫应答异常
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

一群具有Gr-1和CD11b标志的髓系来源抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）与肿瘤进展的关系十分密切，在肿瘤免疫逃逸的研究领域中倍受关注。但目前对MDSCs异常聚集的机制及其发挥免疫抑制效应的调控机制（如表观遗传学调控机制）了解不多，进一步揭示其调控机制对于深入阐明其负向免疫调节作用和以这群细胞为靶点的药物研发具有重要意义。本项目拟在前期工作基础上，研究microRNA（miR-494、miR-134、let-7）、DNA甲基化等表观遗传调控机制在MDSC异常扩增聚集及其免疫抑制功能中的重要作用，研究结果有可能为MDSCs在肿瘤免疫逃逸中的作用机制提出新的学术观点，并可为其它与MDSCs相关的疾病发病机制的研究和治疗提供借鉴。尚未有类似研究报道。

结项摘要

本项目按照研究计划，完成了肿瘤诱导的 CD11b+ Gr-1+髓系抑制性细胞 （MDSCs）功能的表观遗传调控机制的研究，主要是microRNAs对肿瘤诱导的MDSC活化和聚集的调节。我们首先用miRNA表达谱芯片筛选了可能与调控Gr-1+ CD11b+ MDSCs功能相关的miRNAs。分选4T1乳腺癌荷瘤小鼠和对照小鼠骨髓中的Gr-1+ CD11b+ MDSCs，通过应用miRNA表达谱芯片对比筛选得到8个miRNAs的表达水平存在差异，我们选择了在肿瘤诱导的MDSCs中表达差异非常显著的miR-494、let-7e等作为研究对象，揭示了miR-494、let-7e等几个重要microRNAs在肿瘤微环境中MDSC的异常活化和聚集功能调控中的作用及其分子机制。我们主要的研究发现包括：MDSCs高水平地表达miR-494，miR-494通过靶向抑制PTEN，从而活化PI3K/Akt/mTOR信号途径，促进MDSCs的存活，诱导MDSCs功能相关的效应分子（ARG1, iNOS2，MMPs）的表达，从而促进MDSCs的大量聚集和活化，并趋化到肿瘤局部，通过抑制肿瘤特异性的CD8+T细胞应答及降解细胞基质等机制促进肿瘤进展和转移。miR-let-7e在肿瘤诱导的MDSC中的表达明显下降。通过双报告基因等实验证实，IL-6为let-7e调控的靶基因。在MDSC中，mir-let-7e的表达下调，促使IL-6表达升高，进而使STAT3磷酸化水平上调，STAT3的持续激活是MDSCs大量增殖和维持免疫抑制功能的重要机制。上述实验结果有助于揭示microRNAs在调控MDSCs异常聚集和免疫负向作用中的新机制，为肿瘤的免疫逃逸机制提供了新的认识，可能为肿瘤的治疗提供新的靶点和思路。 . 通过以上研究，在 J Immunol, PLos One等 SCI 收录的期刊上发表学术论文 6 篇（均注明本基金资助号）。通过本项目的实施，培养了博士生2 名、 硕士生 2 位及1名博士后。因此，本项目完成了研究计划。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
IFN-gamma producing T cells contribute to the increase of myeloid derived suppressor cells in tumor-bearing mice after cyclophosphamide treatment.
环磷酰胺治疗后，荷瘤小鼠中产生 IFN-γ 的 T 细胞有助于增加骨髓来源的抑制细胞。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    International Immunopharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Guo, Qingming;Lv, Zhangchun;Fu, Qihong;Jiang, Chao;Liu, Yang;Lai, Lihua;Chen, Qingyun;Shen, Jiangen;Wang, Qingqing
  • 通讯作者：
    Wang, Qingqing
Cyclosporine A inhibits breast cancer cell growth by downregulating the expression of pyruvate kinase subtype M2
环孢素 A 通过下调丙酮酸激酶 M2 亚型的表达抑制乳腺癌细胞生长
  • DOI：
    10.3892/ijmm.2012.989
  • 发表时间：
    2012-08-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Jiang, Kai;He, Baoming;Wang, Qingqing
  • 通讯作者：
    Wang, Qingqing
Inducible microRNA-223 down-regulation promotes TLR-triggered IL-6 and IL-1beta production in macrophages by targeting STAT3.
可诱导的 microRNA-223 下调通过靶向 STAT3 促进巨噬细胞中 TLR 触发的 IL-6 和 IL-1β 产生。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Chen, Qingyun;Wang, Hui;Liu, Yang;Song, Yinjing;Lai, Lihua;Han, Quan;Cao, Xuetao;Wang, Qingqing
  • 通讯作者：
    Wang, Qingqing
MicroRNA-98 negatively regulates IL-10 production and endotoxin tolerance in macrophages after LPS stimulation
LPS 刺激后，MicroRNA-98 负向调节巨噬细胞中 IL-10 的产生和内毒素耐受性
  • DOI：
    10.1016/j.febslet.2011.05.029
  • 发表时间：
    2011-06-23
  • 期刊：
    FEBS LETTERS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Liu, Yang;Chen, Qingyun;Wang, Qingqing
  • 通讯作者：
    Wang, Qingqing
Downregulation of microRNA 99a in oral squamous cell carcinomas contributes to the growth and survival of oral cancer cells
口腔鳞状细胞癌中 microRNA 99a 的下调有助于口腔癌细胞的生长和存活
  • DOI：
    10.3892/mmr.2012.971
  • 发表时间：
    2012-09-01
  • 期刊：
    MOLECULAR MEDICINE REPORTS
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Yan, Bin;Fu, Qihong;Wang, Qingqing
  • 通讯作者：
    Wang, Qingqing

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    王青青

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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