高活性的、ROCK2/1亚型选择性的ROCK2抑制剂的设计与合成研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21502117
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    殷燕
  • 依托单位：
    上海应用技术大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

ROCK has been regarded as one of the essential targets in drug discovery, which is comprised of two isoform ROCK1 and ROCK2. Although ROCK1 and ROCK2 are highly homology, accumulated studies indicated that ROCK2 and ROCK1 had distinct different functions, the development of isoform-selective ROCK inhibitors will pave new roads for the treatment of various diseases. In this grant application, many methods for drug design including molecular docking、molecular dynamic simulations , and 3D-QSAR will be used to obtain the information for molecule design, and the modification will be focused on the hinger region, middle aromatic ring, linker group and hydrophobic region of lead compound SR3677, which was developed by the Scripps research institute. Then the information from molecular modeling will be verified by organic synthesis and biological evaluation and guide further molecule design. This workflow will be repeated until highly potent and ROCK2/1 isoform selective ROCK2 inhibitors are designed. This work will theoretically illustrate the reason for isoform-selectivity, reveal the relationships between structure and ROCK2 activity and ROCK2/1 isoform selectivity, and develop a series of highly potent and isoform-selective ROCK2 inhibitors with independent intellectual property right for fundamental research and application of ROCK.
ROCK已成为新药研发的重要靶标之一, 有ROCK2和ROCK1两个亚型蛋白。虽高度同源性，但大量研究表明ROCK2和ROCK1有着显著的不同功效，发展亚型选择性的ROCK抑制剂将为大量疾病的治疗开辟新的道路。本申请拟综合分子对接、分子动力学模拟和3D-QSAR等多种药物设计方法获得分子设计信息，在Scripps研究所发展的先导化合物SR3677的底部铰链区、中间芳环区、连接区和疏水作用区进行结构修饰；然后通过有机合成和活性评价验证模型的准确性和指导进一步的分子设计；几轮循环直至设计出具有优良ROCK2/1亚型选择性的、高活性的ROCK2小分子抑制剂。本研究能从理论上阐明亚型选择性产生的原因、揭示抑制剂结构与ROCK2活性和ROCK2/1亚型选择性之间的关系，还能为ROCK基础研究和应用开发提供具有自主知识产权的高活性的和优良ROCK2/1亚型选择性的ROCK2抑制剂。

结项摘要

大量研究表明发展ROCK2/1亚型选择性ROCK2抑制剂将为大量疾病的治疗提供新的方案。项目主要研究内容有三大部分：.（a）计算机研究方面：通过对已有苯并噻唑类ROCK化合物进行分子对接、动力学模拟、自由能计算和自由能分解研究，新设计了约50个苯并噻唑类高活性ROCK抑制剂；同样，对近50个色满类抑制剂（其中7个具有10倍以上亚型选择性）进行分子对接、动力学模拟、自由能计算和自由能分解研究，从分子水平解释了ROCK2/1亚型选择性产生的原因。.（b）有机合成方面：完成了可口服的、抑制活性好的、高亚型选择性的ROCK2抑制剂SLx-2119的合成；完成了光学纯砌块苯并四氢吡喃羧酸克级制备；约合成了50个苯并噻唑类高活性ROCK抑制剂的合成；约合成了50个色满类高活性的、ROCK2/ROCK1亚型选择性ROCK2抑制剂。.（c）生物学评价方面：建立了ROCK2和ROCK1酶活性测试模型；完成了约50个苯并噻唑类高活性ROCK抑制剂的ROCK2和ROCK1酶抑制活性的测试；完成了约50个色满类高活性的、ROCK2/ROCK1亚型选择性ROCK2抑制剂的酶抑制活性测试。. 总之，以ROCK2抑制剂SR3677作为先导化合物，通过对化合物SR3677的底部铰链区、侧链区和疏水作用区进行结构修饰，设计并合成出了具有优良ROCK2/1亚型选择性的，高活性的吡啶-酰胺-苯并四氢吡喃基的ROCK2小分子抑制剂。所合成的化合物为ROCK抑制剂的基础研究和应用提供了候选化合物，同时我们利用分子对接和分子动力学研究了抑制剂活性和ROCK2/1亚型选择性产生的原因，揭示了结构-活性和结构-亚型选择性之间的关系。这些研究结果为ROCK2亚型选择性抑制剂的设计合成提供了良好的思路。.

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Superacid-catalyzed tandem Meyer-Schuster rearrangment/intramolecular hydroamination of anilinopropargyl alcohols for the synthesis of 2,3-dihydro-4(1H)-quinolones
超酸催化苯胺基炔丙醇串联 Meyer-Schuster 重排/分子内氢氨化合成 2,3-二氢-4(1H)-喹诺酮
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    synthetic communications
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Guofeng Sun;Fengkai Cheng;Ruiheng Tao;Yuxing Sun;Jinpeng Pan;Yaohua Zhu;Zhonghua Wang;Fanhoing Wu;Yan Yin
  • 通讯作者：
    Yan Yin
Discovery of (E)-1-amino-4-phenylbut-3-en-2-ol derivatives as novel neuraminidase inhibitors
发现 (E)-1-氨基-4-苯基丁-3-en-2-醇衍生物作为新型神经氨酸酶抑制剂
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Bioorganic medicinal chemistry letters
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cheng Lu;Yan Yin;Fanli Meng;Yongbin Dun;Keke Pei;Chenlu Wang;Xu XU;Fanhong Wu
  • 通讯作者：
    Fanhong Wu
Discovery of bis-aryl urea derivatives as potent and selective Limk inhibitors:exploring Limk1 activity and Limk1/Rock2 selectivity through a combined computational study
发现双芳基脲衍生物作为有效且选择性的 Limk 抑制剂：通过联合计算研究探索 Limk1 活性和 Limk1/Rock2 选择性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Bioorganic medicinal chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jinxin Cui;Mei Ding;Wei Deng;Yan Yin;Zhonghua Wang;Hong Zhou;Guoifeng Sun;Yu Jiang;Yangbo Feng
  • 通讯作者：
    Yangbo Feng
Design, synthesis, and in vitro evaluation of epigoritrin derivatives as neuraminidas inhibitors
作为神经氨酸抑制剂的 Epigoritrin 衍生物的设计、合成和体外评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Monatshefte fur chemie
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Fanli Meng;Yan Yin;Cheng Lu;Yongbin Duan;Yaohua Zhu;Chen Huang;Yiming Zhou;Xu Xu;Fanhong Wu
  • 通讯作者：
    Fanhong Wu
Fe(OTf)3-catalyzed tandem Meyer-Schuster rearrangement intermolecular hydroamination of 3-aryl propargyl alcohols for the synthesis of acyclic aminoketones
Fe(OTf)3 催化 3-芳基炔丙醇串联 Meyer-Schuster 重排分子间氢胺化合成无环氨基酮
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Tetrahedron
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Ruiheng Tao;Yan Yin;Yongbin Duan;Yuxing Sun;Yue Sun;Fengkai Cheng;Jinpeng Pan;Cheng Lu;Yuan Wang
  • 通讯作者：
    Yuan Wang

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  • 作者：
    沈鸿娟;覃海娟;曹安宁;殷燕
  • 通讯作者：
    殷燕

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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