SOX7基因经Wnt通路对进展期MDS患者CD34/CD117骨髓细胞生物学功能的影响

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基本信息

  • 批准号：
    81300391
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    樊荣
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    H0807.骨髓增生异常综合征
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Myelodysplastic syndrome (MDS) is a group of hematopoietic malignancies. Our previous study revealed that the canonical Wnt/β-catenin pathway was activated in the occurrence and development of MDS. Also, the methylation of a negative regulator of the Wnt signaling pathway, SOX7, represses its expression, and is correlated with the prognosis of MDS. Co-expression of CD34/CD117 had been found in part of MDS patients, stands for poor prognosis and associates with a higher risk of leukemic transformation.We will increase the expression of SOX7 in CD34+/CD117+ marrow cells extracted by flow cytometry through transduction with a lentivirus vector. We will test, in vitro, the effect of SOX7 on cell apoptosis, proliferation, colony formation and differentiation in CD34+/CD117+ marrow cells of RAEB-1 and RAEB-2. SOX7 is involved the development of MDS by inhibiting the combination of β-catenin and TCF/LEF, thus regulating the expression of downstream genes（cyclinD1、c-myc and survivin）of the Wnt signaling pathway. Therefore, elucidating the prognostic value of SOX7 may provide novel evidence for prognostic marker and therapeutic.
MDS为恶性血液系统疾病，课题组前期研究发现，经典Wnt通路异常激活参与MDS发生发展，该通路拮抗基因SOX7甲基化状态与MDS患者预后密切相关，同时发现甲基化修饰介导SOX7表达沉默。因部分MDS患者出现异常共表达CD34/CD117骨髓细胞，且该群细胞具有较高的转白风险和预示较差预后，我们将以此为标记分选RAEB-1和RAEB-2患者骨髓异常细胞，利用慢病毒转染增加其SOX7基因表达，以从体外功能学研究评价SOX7表达沉默对患者骨髓原始细胞的增殖、细胞周期及细胞凋亡的影响，并推测SOX7可影响患者原始细胞的分化。试验最终将证明SOX7在患者骨髓原始细胞中通过抑制β-catenin与TCF/LEF结合来调控经典Wnt信号通路下游基因（cyclinD1、c-myc及survivin）表达，而参与疾病的发生发展。阐明SOX7发挥预后价值的可能机制，为寻找MDS新的预后标记及治疗靶点提供依据。

结项摘要

Wnt信号通路为最为保守通路之一，参与胚胎发育、新陈代谢、血管再生、肿瘤生长等生理病理过程，被广大科研人员作为主要研究对象，对其研究不断被深入和拓展。β-catenin为Wnt通路核心蛋白，其在胞浆中富集，并向核内转移，引起Wnt下游蛋白表达。β-catenin活性由多种因素共同作用，拮抗和激活因素并存。前期研究表明上调SOX7通过拮抗Wnt信号通路，抑制肿瘤细胞生长。本课题通过实验证实SOX7可下调Wnt通路下游蛋白C-MYC、 Survivn、Cyclin D1，并抑制SKM-1细胞增值。我们通过免疫共沉淀发现，SOX7通过与β-catenin结合来抑制Wnt通路活性。但与β-catenin结合的蛋白众多，某些蛋白能拮抗SOX7对Wnt通路的抑制作用。BCL9作为癌基因在血液肿瘤和实体肿瘤中被广泛激活，促进肿瘤细胞增值、存活和转移，其机制为促进Wnt通路的激活。我们进一步通过免疫共沉淀和TOPFLASH/FOPLASH荧光报告载体技术，证明BCL9能与β-catenin结合并促进Wnt通路活性。为进一步阐述三者的关系，我们使用293T细胞株为研究对象，构建外源HA-SOX7、HA-BCL9和Flag-β-catenin质粒。转染细胞后发现，SOX7和BCL9可竞争结合β-catenin，并影响β-catenin转录活性，由此我们证实SOX7对Wnt通路的干扰作用，是由于直接竞争抑制BCL9对β-catenin的转录激活作用，这为高表达BCL9相关肿瘤的治疗提供新方向。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Abnormal Methylation of the Sex-Determining Region Y-box 17 (SOX17) Promoter Predicts Poor Prognosis in Myelodysplastic Syndrome
性别决定区 Y-box 17 (SOX17) 启动子的异常甲基化预示着骨髓增生异常综合征的不良预后。
  • DOI：
    10.7754/clin.lab.2013.130414
  • 发表时间：
    2014-01-01
  • 期刊：
    CLINICAL LABORATORY
  • 影响因子：
    0.7
  • 作者：
    Fan, Rong;Zhao, Xiao-Li;Lin, Guo-Wei
  • 通讯作者：
    Lin, Guo-Wei
梅毒性脑血管炎1例诊治报告
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国临床医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    樊荣;杨月嫦
  • 通讯作者：
    杨月嫦
SOX7 suppresses WntSignaling by Disrupting β-catenin/BCL9 interaction
SOX7 通过破坏 β-catenin/BCL9 相互作用来抑制 WntSignaling
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    BMC Cell Biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jing Lu;Hao Xi;ZhongLong Deng;Min Fan
  • 通讯作者：
    Min Fan

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    李娟;樊荣;王跃民;裴建明
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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